Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 22, Número 2 - Junio 2022

Artículos Originales

Prevalencia de la superposición Asma-EPOC: los hallazgos en el estudio EPOC AR

Asthma-COPD Overlap: Findings of the EPOC.AR Study

RESUMEN

Introducción: Asma y EPOC son enfermedades heterogéneas, algunos pacientes comparten características clínicas de ambas. Existen incertidumbres en los criterios para definir superposición asma-EPOC (ACO) y la prevalencia es entre el 15% y el 25% de la población adulta con obstrucción crónica del flujo aéreo. Motiva este estudio determinar la prevalencia de ACO en Argentina, que es desconocida.

Objetivos: Primario: Determinar prevalencia de ACO en el estudio EPOC-AR. Se­cundarios: Evaluar y analizar las características clínicas de los pacientes con ACO, la gravedad de los síntomas, la frecuencia y gravedad de exacerbaciones. Describir y comparar el tratamiento entre ACO vs. EPOC puros.

Base de datos del estudio EPOC.AR: Espirometrías, asma, atopía o rinitis, síntomas respiratorios: CAT (prueba de evaluación de EPOC) y mMRC (Medical Research Council modificado), frecuencia de exacerbaciones/año previo, comorbilidades y tratamientos. Guías GOLD 2017 para determinar grados de obstrucción espirométrica y Grupos A, B, C y D.

Criterios diagnósticos de ACO (comité expertos USA, Europa del Este y Asia-Denver 2015):

CRITERIOS MAYORES: 1. Obstrucción persistente (FEV1/FVC pos-BD <70% o LIN) en ≥ 40 años. 2. TBQ ≥ 10 paquetes/año, contaminación ambiental o biomasa. 3. Historia documentada de asma antes de los 40 años o respuesta pos-BD ≥ 400 mL en FEV1.

CRITERIOS MENORES: 1. Historia documentada de atopía o rinitis alérgica. 2. Res­puesta pos-BD en FEV1 > 200 mL. 3. Recuento de eosinófilos en sangre periférica ≥ 300 células-Ul-1 (no realizado en EPOC.AR).

Prueba de Chi-cuadrado, Chi-cuadrado de Pearson, razón de verosimilitud, asociación lineal por lineal.

Resultados: EPOC (n498), n95 con criterios de ACO, masculino (53,4%) y edad pro­medio 63,6 años.

El 1%, sin asma y respuesta BD ≥ 400 mL; el 32,7%, asmáticos (3,6% respuesta BD ≥ 400 mL y el 14,5%, entre 200-400 mL); n23 respuesta BD ≥ 400 mL (4,6%). Prevalen­cia ACO: 19,08% (IC 15,6-22,5) y del 2,6% del total de la población de EPOC.AR. En población ACO vs. EPOC, se detectó: menor promedio de edad y de FEV1 pre BD (p < 0,01), mayor respuesta BD (p < 0,05), mayor frecuencia de sibilancias (p < 0,01; IC 2,75-7,64), mayor frecuencia de diagnóstico previo de asma (p < 0,01; IC 3,79-10,05) y el 26,08% tenían antecedentes familiares de asma. Mayor uso de ATB (p < 0,05) e ICS/LABA (p < 0,05; IC 1,1-5,3). Mayor frecuencia de exacerbaciones (12,47%; IC 9,56-15,39) que motivaron indicación de medicación en un 90,48% y 2,49 veces más de alteraciones en actividades diarias y ausentismo laboral. No se registraron diferencias significativas entre pacientes con ACO frente a EPOC puros en frecuencia de grupos A, B, C y D.

Conclusiones: La prevalencia de ACO fue del 19,08% en pacientes EPOC del es­tudio EPOC.AR; tenían significativamente menor edad, mayor grado de obstrucción, frecuencia de sibilancias, uso de antibióticos/año previo y CI (LABA/CI). Destacamos la importancia de identificar este fenotipo para un tratamiento adecuado por sus impli­cancias clínicas, y deterioro en calidad de vida.

Palabras clave: Asma, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Tabaquismo

ABSTRACT

Background: Asthma and COPD are heterogeneous diseases, and some patients share clinical features of both conditions. There are uncertainties about the criteria to define asthma-COPD overlap (ACO), and its prevalence is 15-25% in the adult population with chronic airflow obstruction. The purpose of this study was to determine the prevalence of ACO in Argentina, which is unknown.

Objectives: Primary: to determine the prevalence of ACO in the EPOC.AR study. Secondary: to evaluate and analyze the clinical features of patients with ACO, the severity of the symptoms, and the frequency and severity of exacerbations. to describe and compare the treatment of ACO with that of pure COPD.

Database of the EPOC.AR study: spirometries, asthma, atopy or rhinitis, respiratory symptoms: CAT (COPD Assesment Test) and mMRC (Modified Medical Research Council) scale, frequency of exacerbations/previous year, comorbidities and treatments. 2017 GOLD Guides (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) to determine airflow obstruction degrees and Groups A, B, C, and D.

ACO diagnostic criteria (expert committee from USA, East Europe and Asia that took place in Denver, 2015):

MAJOR CRITERIA: 1. Persistent obstruction (post-BD [bronchodilator] FEV1/FVC (forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity) < 70% or LLN [lower limit of normal] ) in ≥ 40 years. 2. SM (smoking) ≥ 10 packs/year, air pollution or biomass. 3. Documented history of asthma before 40 years or post-BD response ≥ 400 ml in FEV1.

MINOR CRITERIA: 1. Documented history of atopy or allergic rhinitis. 2. Post-BD response in FEV1 > 200 ml. 3. Peripheral blood eosinophil count ≥ 300 cells-Ul-1 (not performed in EPOC.AR).

Chi-Square Test, Pearson’s Chi Square Test, likelihood ratio, linear-by-linear association.

Results: COPD (n 498), n 95 with ACO criteria, males (53.4%), mean age 63.6 years.

1% without asthma and BD response ≥ 400 ml; 32.7% asthmatics (3.6% with BD response ≥ 400 ml and 14.5% between 200-400 ml); n 23 with BD response ≥ 400 ml (4.6%). ACO prevalence: 19.08% (CI [Confidence Interval] 15.6-22.5) and 2.6% of the total population of EPOC.AR. In the comparison between the ACO and COPD populations, we detected the following: lower mean age and pre-BD FEV1 (p < 0.01), higher frequency of BD response (p < 0.05), higher frequency of sibilance (p < 0.01; CI 2.75-7.64), higher frequency of previous asthma diagnosis (p < 0.01; CI 3.79-10.05); and 26.08% had family history of asthma. Greater use of ATBs (antibiotics) (p < 0.05) and ICS (inhaled corticosteroids)/ LABA (long-acting beta- adrenergic agonists) (p < 0.05; CI 1.1-5.3). Higher frequency of exacerbations (12.47%; CI 9.56-15.39) that motivated the indication of medication in 90.48% and 2.49 times more alterations in daily activities and absence from work.

There weren’t any significant differences between patients with ACO and pure COPD regarding frequency of groups A, B, C and D.

Conclusions: the prevalence of ACO was 19.08% in the COPD patients of the EPOC. AR study; they were significantly younger, with higher degree of obstruction, frequency of sibilance, use of antibiotics/previous year and inhaled corticosteroids (LABA/IC). We emphasize the importance of identifying this phenotype in order to use a suitable treat­ment, given its clinical implications and deterioration in quality of life.

Key word: Asthma, Pulmonary Disease, Chronic Obstructive, Smoking

Recibido: 14/07/2021

Aceptado: 13/03/2022

INTRODUCCIÓN

Con el creciente reconocimiento de que el asma y la EPOC son enfermedades heterogéneas y que comparten similitudes clínicas, funcionales e in­flamatorias, la atención se ha dirigido a quienes tienen características clínicas de ambas enferme­dades, a los que se ha calificado como pacientes con superposición asma-EPOC (ACO)^{1, 2} . En pacientes fumadores, el asma se considera un factor de riesgo para desarrollar EPOC, como se ha demostrado en el estudio epidemiológico de Tucson, con un incre­mento del riesgo doce veces superior en asmáticos fumadores frente a fumadores no asmáticos³ .

Otro dato que sustenta la coexistencia de la su­perposición asma-EPOC, es que se ha demostrado que la hiperactividad bronquial es un predictor independiente de EPOC y de mortalidad de causa respiratoria en estudios poblacionales⁴, así como también un indicador de riesgo de la declinación acelerada de la función pulmonar en pacientes con EPOC leve⁵.

No se dispone actualmente de evidencias que soporten las decisiones terapéuticas en los pacien­tes con ACO, ya que tradicionalmente han sido sistemáticamente excluidos en los protocolos de investigación para mantener la homogeneidad de la población en quienes cumplían con las defini­ciones estándar de EPOC o asma¹.

Aproximadamente uno de cada cuatro pacientes con EPOC tiene características asmáticas; y fue­ron calificados recientemente como ACO por la Ini­ciativa Global para el Asma (GINA) y la Iniciativa Global EPOC (GOLD). Por lo tanto, identificarlos representa, en la vida real, un desafío diagnóstico y terapéutico¹, sumado a que la definición precisa de ACO es todavía controvertida⁶ .

No obstante, hay acuerdo emergente de que al­gunas de las características claves de ACO incluyen la limitación persistente del flujo aéreo, definida como una relación VEF1/CVF < 70% posbronco­dilatador, en individuos sintomáticos de 40 o más años con una historia bien documentada de asma en la niñez o edad adulta temprana y exposición al humo de cigarrillos (más de 10 p/y) o a biomasa¹.

En los pacientes con EPOC, el diagnóstico de ACO desempeña un papel fundamental para sumar la prescripción de un esteroide inhalado (ICS). Por el contrario, en los pacientes asmáticos, cuando se diagnostica ACO, no existen significativas im­plicancias terapéuticas, porque la terapia inicial con la combinación de beta agonistas de acción prolongada más ICS, no difiere entre los asmáticos puros y los que tienen superposición con EPOC².

El impacto del correcto diagnóstico para un tratamiento adecuado es crucial porque los pa­cientes con ACO tienen una mayor carga de síntomas, como disnea y tos, mayor riesgo de una disminución rápida del FEV1, de exacerbaciones, hospitalizaciones y mortalidad por EPOC¹ cuando se comparan, con pacientes con EPOC o asmáticos puros.

La motivación para realizar este estudio de la prevalencia de la superposición asma-EPOC, a través de la base de datos del estudio epidemioló­gico EPOC AR⁷ , es conocer la realidad en nuestro país, ya que no existe hasta la fecha información sobre esta.

Objetivos

Primario: Determinar la prevalencia de ACO en el estudio de epidemiológico de prevalencia de EPOC en la Argentina⁷ .

Secundarios

1. Evaluar y analizar las características clínicas de los pacientes con ACO en comparación con los pacientes EPOC.

2. Describir y comparar el tratamiento recibido por los pacientes con ACO y EPOC.

MATERIAL Y MÉTODOS

Este estudio es un subanálisis del estudio EPOC AR, que incluye todos los pacientes diagnosticados como EPOC, dentro de este grupo se diferenciaron aquellos que tenían los criterios diagnósticos de ACO. El estudio EPOC. AR.⁷ es multicéntrico, de corte transversal, de base poblacional seleccionada aleatoriamente mediante muestreo por conglomerados en seis aglomerados urbanos de Argentina, con el objetivo de establecer la prevalencia de EPOC y evaluar las características clínicas y sociodemográficas de los sujetos, tratamiento y diversos factores de riesgo. El estudio se llevó adelante entre agosto de 2014 y mayo de 2016.

Los aglomerados urbanos seleccionados fueron: La Plata, Rosario, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Zona Norte del Gran Buenos Aires, Córdoba y Mendoza. Los datos se seleccionaron mediante muestreo probabilístico polietápico por conglomerados basados en unidades de área cartográfica y descrito con mayor detalle en el material suplementario. Se invitó a participar del estudio a cada persona seleccio­nada y, en caso de que aceptaran, se solicitó la firma del consentimiento informado⁷ .

Definición de términos

Se definió EPOC como un cociente FEV₁/FVC posbron­codilatador <0,7 y se utilizó la clasificación GOLD 2017 para definir el grado de obstrucción y valoración multidi­mensional ABCD¹⁰ .

Clasificación de GOLD 201710 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. http://goldcopd.org

Definición de ACO

Se utilizarán como criterios diagnósticos de ACO los reco­mendados por un panel de discusión de expertos de Norte­américa, Europa del Este y Asia, realizado en Denver (CO, EE. UU.) el 16 de mayo de 2015.

Se trata de tres criterios mayores y tres menores. El Comité recomienda la presencia de los tres criterios mayores y, por lo menos, 1 de los menores.

Si bien el Comité reconoce que es una definición arbitraria y que requiere validación, estos son criterios dinámicos y con la adición de nuevos datos se requerirán modificaciones¹¹.

CRITERIOS MAYORES

1. Obstrucción persistente al flujo de la vía aérea (VEF1/CVF pos-BD < 70% o LIN) en individuos de 40 años o más.

2. Tabaquismo de, al menos, 10 paquetes/años o exposición a la contaminación ambiental en el interior o exterior (por ejemplo, biomasa).

3. Historia documentada de asma antes de los 40 años o res­puesta broncodilatadora >400 mL en el VEF1.

CRITERIOS MENORES

1. Historia documentada de atopía o rinitis alérgica.

2. Respuesta broncodilatadora en el VEF1 < 200 mL.

3. Recuento de eosinófilos en sangre periférica ≥ 300 células- Ul–1.

NOTA: Se excluirá dentro de los criterios menores la presencia de eosinofilia en sangre periférica, ya que a los pacientes del estudio EPOC.AR no se les realizaron extrac­ciones de sangre para ningún tipo de estudio.

EXACERBACIONES

Se definieron las exacerbaciones según las Guías GOLD 2017¹⁰ como un empeoramiento agudo de los síntomas que requieren una terapia adicional.

Se clasifican de la siguiente manera:

1. LEVES: Tratadas con broncodilatadores (BD) de acción corta (SABD).

2. MODERADAS: Tratadas con SABD más antibióticos o corticoides orales.

3. Graves: El paciente requiere hospitalización o visitas al servicio de emergencia. También pueden asociarse a insu­ficiencia respiratoria aguda.

Se analizaron, en los pacientes diagnosticados como EPOC, las variables siguientes:

1. Datos de la Historia Clínica:

• Antecedentes de tabaquismo (paquetes/año).

• Antecedentes de asma, atopía o rinitis alérgica.

• Síntomas respiratorios: Cuestionarios CAT (prueba de evaluación de EPOC)⁸ y Cuestionario mMRC (Medical Research Council modificado)⁹.

• Frecuencia de exacerbaciones en el año previo con inter­naciones y sin estas.

• Comorbilidades sistémicas.

• Tratamiento recibido.

2. Espirometrías prebroncodilatador y posbroncodilatador.

Análisis estadístico

Prueba de Chi-cuadrado, Chi-cuadrado de Pearson, razón de verosimilitud, asociación lineal por lineal. El análisis estadístico se realizará usando el programa InfoStad 2014e. Se considerará como valor de significancia de “p” < 0,05.

RESULTADOS

La población que presentaba criterios diagnósticos de EPOC fue de 504 pacientes y no había datos disponibles en 6, por lo que la población analizada correspondió a 498 pacientes (n = 498). La preva­lencia de EPOC fue de 14,5% (IC: 13,4-15,7%). En esta población, se detectaron 95 pacientes con cri­terios de ACO, con predominio del sexo masculino (53,4%) y con una edad promedio de 63,6 años (DS ± 10,83), distribuidas en un 28% entre edades de 40-59 años, un 52% entre 60 años y 75 años y el 20% de la población era mayor de 75 años.

La prevalencia de ACO en la población con criterios diagnósticos de EPOC fue del 19,08% (IC95%:15,6-22,5), lo que corresponde al 2,6% del total de la población del estudio EPOC.AR. La prevalencia de los casos compatibles con ACO, según los criterios diagnósticos utilizados, se pre­sentan en la Figura 1, donde un 1% corresponde a pacientes sin antecedentes de asma y con una respuesta BD ≥ 400 mL; un 32,7% de los pacientes eran asmáticos, pero con diferentes respuestas broncodilatadoras: un 3,6% tuvieron una respuesta BD ≥ 400 mL y en un 14,5% la respuesta BD fue entre 200 mL y 400 mL (Figura 2).

Un 4,6% del total de la población con criterios diagnósticos de ACO, que incluyó pacientes asmá­ticos y no asmáticos (n = 23) tenían una respuesta BD ≥ 400 mL.

En la Tabla 1, se compararon las poblaciones de pacientes con EPOC frente a aquellos con criterios diagnósticos de ACO. se detectó en estos últimos un menor promedio de edad y del FEV1 pre-BD, ambos con significancia estadística (p < 0,01). También hubo diferencias significativas en las espirometrías pos-BD, ya que se encontró una mayor respuesta BD (p < 0,05) en los pacientes con ACO. Además, se encontró una mayor frecuencia de sibilancias (p < 0,01; IC 2,75%-7,64%), un mayor incremen­to de diagnósticos previos de asma y bronquitis (p < 0,01; IC 3,79%-10,05%) y en un 26,08% (IC 22,16%-29,99%) el paciente tenía conocimientos de que algún familiar tuvo diagnóstico de asma. Si consideramos la medicación de los pacientes con ACO, estos tenían un mayor uso de corticoides inhalados combinados con broncodilatadores B2 agonistas de acción prolongada (ICS/LABA) p < 0,05; IC 1,1%-5,3%. En el grupo de pacientes con ACO, la frecuencia de exacerbaciones fue mayor (12,47%; IC 9,56%-15,39%), con un incremento en el consumo de ATB (p < 0,05) indicados por profesionales de la salud en un 90,48%. Los pa­cientes con ACO presentaron 2,49 veces (IC95%: 1,50%-4,15%) más probabilidad de tener problemas respiratorios impidieron sus actividades diarias o provocaron ausentismo laboral vs. pacientes con EPOC puros (p < 0,05).

DISCUSION

Existen amplias variaciones en la prevalencia de ACO que están relacionadas con el tipo de pobla­ción analizada (análisis de bases de datos o estudios clínicos), los diferentes criterios empleados para la identificación de ACO y la definición de asma y de EPOC⁶; también influye el grupo etario (todos los adultos o los mayores de 40 años)

La prevalencia de ACO en la población general oscila entre el 1,6% y el 4,5%, en los pacientes con EPOC entre el 12,1% y el 55,2%, y en pacientes con asma entre el 13,3% y el 61%¹³.

En pacientes EPOC, en el estudio UPLIFT, cuando se consideró el criterio de una respuesta significativa al BD, la prevalencia fue del 52%¹⁶.

En un metaanálisis publicado recientemente, que incluyó diecinueve estudios, la prevalencia de ACO entre los pacientes diagnosticados de EPOC fue del 27% en estudios poblacionales y del 28% en estudios de pacientes hospitalarios⁶.

En España, los resultados del reciente estudio CHAIN, que incluyó 831 pacientes con EPOC pro cedentes de 36 hospitales universitarios, mostra­ron una prevalencia de ACO (se utilizaron criterios específicos mayores y menores modificados de GesEPOC) del 15%, estos resultados son similares a los del estudio COPDGene, que fue del 13%⁶.

En nuestro trabajo, la prevalencia de ACO fue del 19,08% (IC 15,6%-22,5%) en la población con EPOC del estudio EPOC.AR y representó un 2,6% del total de la población de este estudio de base po­blacional (N 3.469), porcentajes que coinciden con los datos reportados en la bibliografía. No obstante, en definitiva, si bien la prevalencia de ACO varía ampliamente según la fuente considerada y el cri­terio utilizado para definirlo, se podría establecer que su prevalencia varía entre el 1,6% y el 4,5% de la población general adulta y entre el 15% y el 25% de la población adulta con obstrucción crónica del flujo aéreo⁶.

Si bien Llanos y cols. reportan que los pacientes con EPOC tenían menor FEV1 prebroncodilatador que los pacientes con ACO¹⁴, en nuestro estudio ob­servamos que los pacientes con ACO tenían signi­ficativamente un menor FEV1 prebroncodilatador.

Varios estudios demostraron que individuos con ACO tienen una mayor frecuencia de síntomas respiratorios comparado con aquellos con EPOC pu­ros. Maselli y cols.¹⁵ encontraron que este grupo de pacientes refieren una mayor frecuencia de disnea y un gran impacto en la calidad de vida. El autor menciona que no existe en la actualidad evidencia de este empeoramiento en los síntomas, pero puede ser debido a un double hit, con afección tanto de la vía aérea como del alvéolo e incremento de la susceptibilidad de padecer exacerbaciones. En líneas generales, el grupo de pacientes con ACO presentan más síntomas, peor calidad de vida y mayor riesgo de exacerbaciones que los pacientes con EPOC, aunque mejor supervivencia¹³. Estos hallazgos los observamos en nuestro estudio, ya que los pacientes con ACO tenían mayor frecuencia de sibilancias y de diagnóstico previo de asma y bronquitis.

Tanto los pacientes con asma como aquellos con EPOC se caracterizan por deterioro agudo de los síntomas respiratorios, y estos eventos tienen un significativo impacto en la calidad de vida y en los costos en salud⁷. En varias cohortes, comparaban solo pacientes con asma o EPOC, y observaron que las exacerbaciones se presentaban más frecuentemente en el grupo de ACO, pero estas observaciones no son consistentes en grados leves de la enfermedad y el mecanismo que explique esta aseveración es desconocido. En nuestro estudio también observamos una frecuencia significati­vamente mayor de exacerbaciones al comparar los pacientes con ACO vs. el grupo de EPOC.

Existe un interés cada vez mayor en los factores que afectan la enfermedad, incluidas las condicio­nes comórbidas. Existen estudios recientes que han demostrado una mayor frecuencia de condiciones comórbidas en los pacientes con ACO, pero los mecanismos no son claros¹⁵ . En nuestro grupo de pacientes, no se observó aumento de comorbilida­des en el grupo de ACO cuando se lo comparó con el grupo de EPOC puros.

Existen limitaciones en nuestro estudio, alguna de ellas, corresponden a las del EPOC.AR. En la población evaluada en el grupo de pacientes ACO, si bien hubo un predominio masculino, la diferen­cia no fue significativa. Esto pudo deberse a una mayor permanencia de las mujeres en los hogares encuestados, especialmente en horarios matutinos, y a una mejor predisposición de estas a realizar los procedimientos del estudio. Una limitación específica en este trabajo de prevalencia de la su­perposición asma-EPOC en el estudio EPOC.AR⁷ es que no se dispuso del recuento de eosinófilos en sangre periférica, ya que a los pacientes de EPOC.AR no se les realizaron extracciones de sangre para ningún tipo de estudio.

CONCLUSIONES

La prevalencia de ACO fue del 19,08% en los pacien­tes con diagnóstico de EPOC del estudio EPOC.AR. Los pacientes que cumplían los criterios diagnósti­cos de ACO tenían significativamente menor edad, mayor grado de obstrucción, de uso de corticoides inhalados, frecuencia de sibilancias y de exacerba­ciones que requirieron el uso de antibióticos. Desta­camos la importancia de identificar este fenotipo que tiene diferentes y más serias implicancias clínicas y pronósticas, con el objetivo de optimizar su manejo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés en relación con el contenido de este artículo

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