Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 24, Número 2 - Junio 2024

Artículos de Revisión

Análisis crítico de la definición de fibrosis pulmonar progresiva

Critical Analysis of the Definition of Progressive Pulmonary Fibrosis

Recibido: 03/08/2023

Aceptado: 27/12/2023

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son un grupo de más de doscientas enfermedades, muchas de ellas enfermedades raras. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es el prototipo de intersticiopatía progresiva fibrosante.¹ Entre ellas, un subgrupo presenta evolución progresiva, empeo­ramiento de los síntomas respiratorios, disminución de la función pulmonar, resistencia al tratamiento inmunomodulador y mortalidad temprana, similar a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).^{2, 3} Se propuso a este fenotipo como progresivo fibrosante de las enfermedades intersticiales (FPP) y que engloba diferentes entidades clínicas, pero con evolución clínica, radiológica y funcio­nal similares.¹ Diferentes autores plantearon la necesidad de un diagnóstico y terapéutica temprana de dichas entidades para intentar alterar la historia natural de este fenotipo progresivo.¹

En mayo de 2022, la American Thoracic Society (ATS), la European Respi­ratory Society (ERS), la Sociedad Japonesa Respiratoria (JRS) y la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT) emitieron una guía de actualización de la FPI, en la que propusieron definiciones para la FPP.¹ Se plantearon criterios clínicos, imagenológicos y funcionales para definir la FPP, llamadas inicial­mente “intersticiopatías con fenotipo fibrosante progresivo”.¹

Por otra parte, varios expertos han expresado sus opiniones acerca de los criterios usados y diversos estudios han utilizado criterios de enrolamiento diferentes.^2-21 Se ha intentado validarlos en cohortes retrospectivas y pros­pectivas, y bases de datos de pacientes; se encontraron aspectos inicialmente no considerados, que expresaban sus críticas a los criterios usados.^22-27

El objetivo de este manuscrito es analizar críticamente las definiciones di­ferentes de FPP y fundamentar las críticas con evidencia científica publicada, poniendo énfasis en los criterios clínicos, funcionales e imagenológicos usados.

¿CUÁL HA SIDO LA DEFINICIÓN DE FPP USADA?

El término FPP fue inicialmente propuesto para diversas EPID asociadas a enfermedad de tejido conectivo (ETC), neumonitis por hipersensibili­dad crónica fibrosante (NHS), neumonía inters­ticial idiopática no específica (NSIP), neumonía intersticial idiopática inclasificable (IIP), EPID relacionadas con enfermedades ocupacionales o sarcoidosis, que cumplieran criterios diagnósticos clínicos, funcionales y tomográficos por un lapso de veinticuatro meses.^4-6

La mencionada guía ATS/ERS/JRS/ALAT re­dujo la definición de empeoramiento temporal de veinticuatro a doce meses, por lo que se deben cumplir dos de los tres criterios propuestos, sin otra explicación de la causa del deterioro:¹

a) Clínicos: Empeoramiento de síntomas.

b) Funcionales: Disminución en valores absolutos de la FVC igual o mayor del 5% del predictivo, o igual o mayor del 10 % en valores absolutos para DLCO (corregida por hemoglobina) del predictivo.

c) Imagenológico: Se establecen criterios más claros para determinar el empeoramiento de la fibrosis por tomografía computarizada de alta resolución de tórax (HRCT) (ver más adelante).

La consecuencia de este estado de situación es que se ha vuelto muy difícil comparar diferentes estudios de cohortes en sus características clínicas y en las variables evolutivas de impacto clínico, funcional y tomográfico, más allá de que las in­tervenciones terapéuticas con diferentes drogas antifibróticas en estudios clínicos no precisamente usaron criterios similares de inclusión.^{4, 12-14, 22-27}

A continuación, se analizarán críticamente, con más detalle, los criterios de definición para FPP utilizados.

A. Criterios clínicos

El trabajo original de Vincent Cottin consideraba “deterioro clínico” al empeoramiento de los sínto­mas como tos, disnea, capacidad de ejercicio medi­da por prueba de caminata de 6 minutos (PC6M) con un valor clínicamente significativo de caída de cincuenta metros, y de calidad de vida medida por el cuestionario de St. George (sin mencionar valor clínicamente significativo de deterioro).⁶ También debían ser considerados signos del examen clínico como rales velcro y descenso de la oximetría de pulso.⁶ Se definió como “progresión” a la falla respiratoria aguda, con estos signos y síntomas, sin otra causa que los explique, en un período de evaluación de veinticuatro meses.⁶

A través del tiempo de discusión de estos con­ceptos, desde el 2018 hasta la actualidad, se le ha dado poca importancia al criterio clínico de FPP, en detrimento del criterio funcional e imagenológico. Sin embargo, se debe dar importancia a este crite­rio como parte de la definición de FPP y recordar que deben estar presentes dos de los tres criterios.⁶

El término “fenotipo fibrosante” utilizado en algunas publicaciones no sería apropiado por definición. Los fenotipos son la expresión de un genotipo, y esto implicaría que las diversas condi­ciones que cursan con empeoramiento progresivo comparten un mismo sustrato genético. Y esto no ha sido demostrado hasta el momento.¹

La FPP engloba entidades clínicamente dis­tintas, pero que tienen un comportamiento y pronóstico similar, aunque no igual. Por eso es importante intentar distinguir estas entidades para identificar aquellas en las que hay que actuar más precozmente.^{8, 9}

Dentro de la FPP, se destacan las EPID aso­ciadas a ETC, NSIP, IIP, NHS, relacionadas con enfermedades ocupacionales, sarcoidosis.^8,9 Las tres últimas progresan a pesar del tratamiento de la entidad específica instaurada (inmunosupresión y alejamiento del antígeno).^{8, 9}

Se ha agregado luego de la pandemia de la CO­VID-19 un potencial nuevo subgrupo de pacientes, con secuela fibrótica y progresión, que están siendo estudiados.^{8, 28}

Entre el 18 % y el 32 % de los pacientes con in­tersticiopatías no-FPI progresan en el seguimiento a 60-80 meses luego del diagnóstico.⁹ El mayor riesgo de progresión está en las NHS y las ETC en comparación con otras enfermedades.⁹ Estos pacientes deben ser referidos en forma temprana a programas de trasplante especialmente cuando se trata de pacientes jóvenes. Por ello, es importante establecer un diagnóstico etiológico lo antes posible para ajustar adecuadamente el tratamiento.⁹

Aquí es interesante mencionar el término de expertos “agrupadores” y “separadores” que se discutió en la FPI. Muchos autores consideraban importante agrupar a la FPI con las enfermeda­des fibrosantes progresivas para simplificar en cuanto a presentación y comportamiento similar (“agrupadores”).^{5, 16} Sin embargo otros marcaban la necesidad de separar estas entidades y estudiar detalladamente las diferencia genéticas y fisiopa­tológicas para individualizar entidades y realizar tratamientos dirigidos (por ejemplo, diferenciar la FPI de las ETC y NHS) (“separadores”).^{5, 16, 29}

Las Guías ATS/ERS/JPS/ALAT de 2022 no consideran si el agravamiento de los síntomas es evaluado por un solo observador o varios, ni tampoco mencionan las comorbilidades asociadas.¹ Pero destacan que el empeoramiento debe darse a lo largo de un año y sin una causa subyacente que lo explique. No se menciona claramente cómo se mide el empeoramiento clínico, aunque establecen las diferencias clínicamente significativas para las escalas de disnea y tos que están validadas para este grupo de enfermedades.¹

Finalmente, el Consenso Europeo estipula que es necesario diferenciar la FPP al inicio de la eva­luación del paciente con síntomas que empeoran e imágenes típicas, de aquellos que progresan a pesar del tratamiento inmunosupresor.²

Por todas estas razones, creemos que hace falta consensuar mejor a través de estudios aleatori­zados el eslabón clínico de la definición de FPP y establecer acuerdos para determinar si existen predictores clínicos de progresión en el grupo heterogéneo de enfermedades que constituyen la definición de la FPP. Es importante un abordaje clínico multidisciplinario en la FPP para poder realizar adecuados diagnósticos diferenciales, de las intercurrencias de las patologías que engloban a la FPP, antes de definir la progresión clínica de la misma (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, infecciones pulmonares, exacerbaciones, etcétera).

La Tabla 1 resume los problemas que se presen­tan en relación con el establecimiento de criterios clínicos.¹⁵

B. Criterios funcionales

La definición inicial de Cottin fue evaluar la progresión por veinticuatro meses y desde el punto de vista funcional definirla por uno de dos criterios:⁶

1. Disminución relativa de la FVC igual o mayor del 10 %, o disminución relativa de la FVC entre el 5 %-10 % asociada a deterioro clínico o tomo­gráfico.

2. Disminución relativa de la DLCO mayor del 15 %.

Pero otras definiciones han sido usadas en di­versos estudios clínicos de la FPP (Tabla 2).^{4, 6, 12}.

B.1. Declinación de la FVC

La fuerza necesaria, tanto inspiratoria como es­piratoria, para lograr una maniobra de capacidad vital es relativamente baja. Es necesaria la acumu­lación de suficiente cantidad de tejido fibroso que produzca una disminución de la distensibilidad pulmonar significativa para que la capacidad vital (VC) empiece a disminuir. Sin embargo, esto es suficiente para obliterar capilares pulmonares y ocasionar hipoxemia. Es en este contexto, que las imágenes o el deterioro del intercambio gaseoso se manifiestan antes que el descenso de la VC y son los estudios de elección para la detección temprana, aunque ambos métodos han tenido problemas en cuanto a la estandarización.³⁰

Por el contrario, la espirometría es un estudio altamente estandarizado, con una amplia dispo­nibilidad y de muy bajo costo. Sin embargo, como hemos visto, el descenso de la FVC es un fenómeno asociado, pero no la causa fisiopatológica de la insuficiencia respiratoria inicial.

El otro problema radica en la dispersión en el uso de ecuaciones de predicción entre diversos cen­tros e, incluso, dentro de un mismo centro.³¹ Tanto la falta de rigor en la ejecución de las pruebas, como la diversidad en la ecuación de predicción traen problemas cuando se desea valorar la evolución funcional sobre la base del porcentaje del predicho. Por eso sería recomendable usar la misma tabla de valores predictivos a lo largo del seguimiento de cada paciente³¹. El uso de un valor absoluto de la FVC evitaría depender de la ecuación de predicción seleccionada, pero haría más difícil la detección del deterioro en pacientes antropométricamente pequeños (sexo femenino, talla baja, ancianos o sus combinaciones), posiblemente soslayando muchos casos. Por el contrario, la declinación de valores absolutos sería más fácil de observar en sujetos antropométricamente grandes (sexo masculino, talla alta, jóvenes, etc.), haciéndolos susceptibles de sobreprescripción.

Dentro de las EPID, pueden observarse di­ferentes velocidades de progresión.^{1, 10, 11} Pero también se han descripto dentro de las patologías englobadas en la definición de la FPP.³² Es posible que aquellas más lentas se vean expuestas a una mayor tasa de eventos adversos por el tratamien­to que exceda sus beneficios. De manera que la velocidad de progresión debería ser un marcador universal, independientemente del descenso total de la FVC. Por supuesto, para ser significativa, debería exceder no solo la variabilidad del método, sino también la declinación natural con la edad (20-30 mL/año). Es decir, el deterioro entre dos mediciones debe ser superior a 150 mL más 30 mL por cada año comprendido dentro del inter­valo entre ambas mediciones. Por ejemplo, si un paciente tiene un intervalo de tres años entre mediciones, debería haber un descenso mayor de 240 mL (150 + 30 × 3) para atribuirlo a la propia enfermedad.

La última recomendación de interpretación de espirometría considera como significativo un cambio posbroncodilatadores con una dife­rencia ≥ 10 % de la variable en estudio.³³ Esto difiere de lo recomendado en previas ediciones, justamente por lo expuesto. Aun en ausencia todavía de estudios longitudinales, la lógica y la bioestadística indicarían que este abordaje debería ser el más razonable, aunado al uso de umbrales de decisión y gravedad. Por ejemplo, «si la FVC es menor que cierto valor, entonces es conveniente instaurar tratamiento, aun en ausencia de síntomas», esto basado en estudios que hayan demostrado un incremento sensible de la mortalidad o un deterioro de la calidad de vida a partir de dicho umbral.

Otro párrafo aparte merece la nomenclatura. El uso del porcentaje del valor teórico ha demostra­do estar sujeto a sesgos, sobre todo en pacientes añosos (justamente los más afectados por las pa­tologías intersticiales). El uso de z-scores debería imponerse también en este campo para la toma de decisiones. Un reanálisis de estudios ya realizados,en el que se utilicen z-scores en lugar del porcentaje del valor teórico sería conveniente, al tiempo que futuros estudios que exploren este tema deberían ya incluirlo.

A pesar de estos sesgos que podrían influir en el análisis de progresión funcional por FVC, es la varia­ble más usada en los estudios clínicos de seguimien­to de las EPID, porque está asociado a pronóstico.^{9, 27, 28} El Comité Redactor de las Guías ATS/ERS/JRS/ ALAT ha elegido el cambio en valores absolutos de la FVC > 5 % en un año como criterio de progresión funcional de la FPP, habiéndolo extrapolado de la evidencia acumulada de la FPI debido a su poder predictor sobre la mortalidad.¹ Sin embargo, algu­nos estudios clínicos han usado cambios relativos de la FVC.^{34, 35} Hay que tener precaución sobre la definición del cambio de uso de valores absolutos vs. relativos de FVC. El considerar los cambios en valores absolutos restringe la definición de progre­sión en la nueva definición de la FPP.¹

Se puede calcular sobre la base de los mL de FVC o el porcentaje del predictivo de FVC.

Por ejemplo: paciente con artritis reumatoide y EPID (HRCT patrón UIP), que ha comenzado seguimiento funcional con FVC = 70 % del predictivo y al año tiene FVC = 64 % del predictivo.

– Por criterio de declinación absoluta (>5%) de las actuales guías:¹ inicial 70 %-64 % = 6 %. Por lo tanto, declinó para ser considerado criterio funcional para FPP.

– Por el anterior criterio de declinación relativa (>10%). Para este ejemplo debería tener al año FVC < 63 % como umbral de corte de progresión. Se obtiene de calcular el 10 % del 70 % (es el 7 %). Entonces el valor que debería definirse como «progresión» sería: 70 % – 7 % = 63 %. Por lo tanto, es claro que considerar el anterior criterio de declinación “relativo” para definir la progresión funcional era menos restrictivo.

Los distintos estudios clínicos con antifibróticos han usado definiciones diferentes de los criterios usados de progresión funcional.^{4, 12-15}

Además, no está definida para este modo de progresión la diferencia mínima clínicamente significativa (DMCS) para FVC en cada una de las EPID, lo que recuerda que todos estos puntos de corte de progresión son extrapolaciones tomadas de la FPI para estas otras EPID que progresan.

La progresión natural de la EPID lleva a la hipoxemia (insuficiencia respiratoria tipo I) por disminución del área disponible para la hematosis, causada por la obliteración progresiva del lecho vascular pulmonar dentro del tejido fibrosado. La presencia adicional de hipercapnia (insuficiencia respiratoria tipo II) es un fenómeno que se ob­serva en los estadios terminales del cuadro. Esta se produce no solo por disminución del tamaño pulmonar, sino por el incremento de la elasticidad del parénquima, que determina una mayor presión transpulmonar necesaria para movilizar volumen corriente.^{36, 37} Lo expuesto explica por qué el uso de oxígeno en dosis crecientes es el tratamiento final en esta entidad y también por qué han fracasado la mayor parte de los intentos por ventilar de manera invasiva o no invasiva a estos pacientes.^38-40

De manera que la medición del intercambio gaseoso, debería ser, desde el punto de vista fi­siopatológico, el objetivo para el seguimiento en estos pacientes.

B.2 Declinación de DLCO

A pesar de que la DLCO (corregida por hemog­lobina) ha demostrado ser un fuerte predictor en diversas EPID, no ha sido usada como objetivo primario o secundario en el desarrollo de estu­dios clínicos.^{57, 58} Varios factores han contribuido: menor disponibilidad de centros que la realicen, variabilidad de las mediciones intrapaciente, ma­yor operador-dependencia de errores en la técnica, diversas técnicas de medición, variablidad entre las tablas de valores predictivos y la falta de evidencia para ser usado como predictor de evolución.^{41, 42} La ausencia de la corrección por hemoglobina es uno de los hallazgos más frecuentes entre los errores de informe de la DLCO.

La decisión de introducir este criterio, a pesar de ser menos específico que la FVC o HRCT, y con estas consideraciones técnicas, incluyó, además, descartar otras causas de empeoramiento de la DLCO, como podría ser la enfermedad vascular pulmonar, antes de adjudicarlo a progresión de la EPID. Por ello, entre otros, deberían solici­tarse estudios, como la HRCT o ecocardiograma Doppler.

La mayor especificidad en la justificación de la progresión podrá estar dada por la caída simultá­nea significativa de la FVC o la progresión en la HRCT. Sin embargo, el valor dado por la guía de la ATS/ERS/JRS/ALAT es que la declinación en valores absolutos, con un umbral prefijado para la DLCO mayor que la FVC (>10%) solo, ya de por sí junto con un criterio clínico o tomográfico, puede dar la definición de progresión, esto es, en un pie de igualdad a la caída de la FVC.¹

También aquí las guías de la ATS/ERS/JRS/ ALAT definen el cambio para definir progresión en valor absoluto y no relativo.¹

Por ejemplo: un paciente con sarcoidosis y cri­terios tomográficos de FPP, que parte con el 60 % del valor predictivo de DLCO en la visita inicial podría ser determinado como progresión:

– Por criterio de declinación absoluta: Si la DLCO al año es el 50 % o menos (60 % – 50 % = caída de 10 puntos) de valor absoluto.

– Por criterio de declinación relativa (umbral >10 %): 6 % de caída (10 % del 60 %) sería el valor que usar como umbral de declinación, por lo que un valor del 54 % o menor (60 % – 6 % = 54 %) hubiese calificado de progresión.

Nuevamente se observa cómo usar valores absolutos restringe el criterio de definición de progresión.

Además, no está definido para este modo de progresión la DMCS para la DLCO en cada una de las EPID; recuérdese que todos estos puntos de corte de progresión son extrapolaciones tomadas de la FPI para estas otras EPID que progresan.

No obstante las dificultades mencionadas pre­viamente, esta variable se ha utilizado en los estudios clínicos, como la medida absoluta de DLCO sin corrección por la ventilación alveolar (VA), lo cual podría aumentar la colinealidad con la FVC (ver más adelante) y ser menos precisas las conclusiones en esos estudios, Una opción podría ser usar la KCO (DLCO/VA) en los casos en que la ventilación alveolar (VA) esté disminuida.

Debido a la variabilidad del método, sería desea­ble tomar como marcador de progresión un valor mayor de cambio en comparación al de la FVC, ya que es un estudio con menor precisión.

Finalmente, la variabilidad metodológica ha sido tema de debate por largos años. Varios trabajos han demostrado las diferencias entre centros en los resultados, particularmente para DLCO, al punto que las recomendaciones de 2005 ya indicaban que las mediciones seriadas deberían ser efectuadas en un mismo centro (incluso en un mismo equipo) para evitar errores en la toma de decisiones.⁴³ Esta varia­bilidad ha sido la que impulsó el uso generalizado de la FVC en los estudios clínicos de FPI, ya que dicha falta de precisión implica la necesidad de controles de calidad más costosos, y un reclutamiento más grande con mayores costos y tiempos.^{44, 45}

B.3 Declinación en la prueba de caminata de 6 minutos

Inicialmente se propuso a la PC6M como uno de los criterios para definir el deterioro clínico (descenso de más de cincuenta metros del predicho).⁶ Esto no debería sorprender, ya que múltiples estudios han demostrado correlación entre la distancia caminada en 6 minutos (6MWD) y el estatus clí­nico, independientemente de la patología.^46-49 Un descenso en la distancia caminada en 6 minutos puede deberse al avance de la enfermedad, pero también al agregado o progresión de hipertensión pulmonar, de insuficiencia cardíaca, de desacon­dicionamiento con pérdida de masa muscular o la propia motivación del paciente. Todas ellas son condiciones asociadas en enfermedades crónicas progresivas.⁵³ De manera que la PC6M puede ser un índice clínico, pero difícilmente pueda indicar la oportunidad de utilizar un tratamiento antifi­brótico.

Dado que el deterioro del intercambio gaseoso es un marcador cardinal de estas patologías, y que la SpO2 basal o en ejercicio se ve afectada, su seguimiento ha sido postulado.⁵³ Pero el uso de SpO2 en cualquiera de sus variables (basal, final, nadir, delta, etc.) tiene como principal limitación su poca sensibilidad para cambios tempranos de la enfermedad, que son manifiestos solo con el avance hacia una gravedad marcada.⁵³ Algunos estudios han postulado el descenso de la satura­ción de oxígeno (SpO2) durante la PC6M, y esto ha sido utilizado como parámetro de seguimien­to.⁵⁰ Pero existen diversos problemas que limitan su utilidad y confiabilidad. Por un lado, la impor­tante diversidad en la calidad de los oxímetros. Esto depende no solo de la calidad del sensor, sino también del algoritmo de lectura y promediación. En un mismo instante y paciente, dos oxímetros pueden alcanzar diferencias de hasta siete pun­tos porcentuales en sus mediciones. Otro factor es que, por la morfología de la curva de disocia­ción de la hemoglobina, el intercambio gaseoso puede disminuir hasta un 30 % antes de que eso se traduzca en desaturación significativa.⁵¹ En este contexto, es más sensato medir la PaO2 en reposo o la DLCO. El problema es que la primera es relativamente invasiva y está sujeta a sesgos por problemas preanalíticos (oxigenación de la muestra, retraso en el procesamiento, mezcla con sangre venosa).⁵² En tanto, la DLCO ha de­mostrado ser un estudio confiable y reproducible en estudios controlados y en las guías, pero su confiabilidad es relativa cuando se comparan los resultados de diferentes centros. Por este motivo, varios estudios clínicos han intentado prescindir de ella en un intento de simplificar la detección, ampliar el reclutamiento de centros de investigación y disminuir costos.

De manera que, al igual que la PC6M, la SpO2 puede ser de gran utilidad clínica, pero de escasa resolución para establecer decisiones por sí misma.

B.4. Puntos finales compuestos

Los puntos finales compuestos podrían ser una alternativa válida por explorar en futuros estu­dios en la FPP, cuyo objetivo principal fueran los eventos, ya que las enfermedades involucradas producen daño en diversas formas.⁵⁴ Los resulta­dos podrían representar los efectos globales del tratamiento y, en algunos casos, podría disminuir el tamaño de muestra necesario para alcanzar el número de eventos deseados. Sin embargo, los componentes del punto final deberían cumplir con algunas características. Cada uno de los eventos que componen el punto final deben tener un peso similar (si existe un evento en mayor proporción que otros podría tener una interpretación errónea) y si existe colinealidad debe ser mínima.⁵⁴ La coli­nealidad se produce cuando existe relación entre las variables medidas (en modelos de regresión representan un problema importante). En este caso, si los puntos finales están relacionados se corre el riesgo de valorar el mismo parámetro de dos maneras diferentes y podría forzar resultados que no son los adecuados.⁵⁴ Los componentes podrían vincular diferentes factores fisiológicos y mostrar diferentes dominios de la enfermedad, por ejemplo, los cambios en FVC y 6MWD. El primero refleja fundamentalmente el progreso de la fibrosis y el segundo los cambios en diversos componentes (pulmonar, vasculatura pulmonar, musculatura es­quelética, cardiovascular, etc.). Las dos mediciones podrían empeorar en forma independiente, aunque por la relación entre las dos pruebas puede existir un mínimo de colinealidad. En cambio, entre la FVC y DLCO, la colinealidad es más marcada ya que representan eventos similares en el desarrollo de la enfermedad intersticial.

Por todo ello, se establecen así importantes pro­blemas a la hora de valorar el deterioro funcional y que deberemos tener en cuenta (Tabla 3).

B.5 Generalidades

Otros factores por considerar de la declina­ción funcional en la vida real

La vida real no es un estudio clínico y deben te­nerse en cuenta otros factores. En nuestro país hay diferencias de funcionamiento acreditadas entre laboratorios pulmonares y los pacientes al consultorio, no pocas veces, suelen traer pruebas en el tiempo de diferentes lugares, y nosotros de­beríamos definir si hubo progresión o no.⁵⁶

– Acreditación de centro: Operador capacitado, estándares de bioseguridad, equipos validados, calibración diaria.

– Uso de los mismos predictivos a lo largo del seguimiento en cada paciente.

– Diferencias en las tablas de valores predictivos para los indicadores de función pulmonar en cuestión (hasta el 10 % en FVC).^{43, 56, 57}

Interesantes estudios retrospectivos y prospec­tivos no consideran, ni en la metodología, ni en el análisis y discusión, estos diferentes factores importantísimos que de por sí solos explicarían diferencias en los indicadores entre los diferentes centros participantes.^{22, 23, 26}

Dados los escasos estudios prospectivos y la heterogeneidad de la población incluida, proba­blemente sea muy prematuro todavía establecer los valores de función pulmonar sugeridos por las guías como definitivos.

Nuestra sugerencia es que las pruebas de fun­ción pulmonar sean realizadas, en centros debida­mente acreditados, que cumplan con los estándares de calidad, operador entrenado y certificado, y que la evolución y seguimiento sea siempre con el mismo equipo y en el mismo lugar para disminuir los sesgos descriptos.

Se deberá esperar mientras tanto mayor canti­dad de investigaciones prospectivas para determi­nar qué umbrales de declinación de indicadores de función pulmonar (FVC y DLCO) son determinan­tes para definir la progresión, solos o en conjunto, con otros criterios clínicos o tomográficos, y la ventana de tiempo a evaluar si es que todo puede ser caracterizado como one size fit all o no.

Mortalidad, marcadores subrogantes y variabilidad en FVC

La mortalidad es considerada una de las variables más robustas para evaluar la eficacia de las drogas en los ensayos clínicos de FPI.⁵⁸ Hasta el momento existen pocos estudios que han demostrado benefi­cio en la mortalidad en esta población, sin embargo, debe considerarse que, por los criterios de elegibi­lidad, los pacientes reclutados tienen enfermedad leve a moderada con tasa de mortalidad a uno y dos años del 6,6 % y del 13,7 %, respectivamente.⁵⁹ Por esta razón para poder utilizar este punto final son necesarios ensayos clínicos más prolongados en el tiempo, lo cual parece a priori complejo por el costo del estudio, las pérdidas de seguimiento y la aparición de nuevas terapias entre otras dificultades. La menor mortalidad de los pacientes con FPI que participan o no de ensayos clínicos (23 % y 44 %, respectivamente) puede reflejar el tipo de po­blación que se ingresa en los estudios (con menores comorbilidades) y afectar la validez externa de las conclusiones de los estudios, incluso los pivotales. La FVC es considerada un predictor de mortalidad y por lo tanto, su medición podría anticipar si el paciente con determinado tratamiento puede mejorar su sobrevida a mediano y largo plazo. Es necesario considerar qué representa esta variable, si el nivel de fibrosis o la mortalidad o ambas. Si está representando la mortalidad podríamos tener algunas dificultades en su aplicación tanto en la práctica diaria como en investigación.

La tasa de declinación esperada en el análisis de los grupos placebo en los ensayos clínicos de FPI ha mostrado que el deterioro de la función pulmonar en pacientes con enfermedad leve a moderada que recibían placebo fue de aproximadamente 150-200 mL/año.^60-62 Sin embargo, el comportamiento fue muy variable entre los individuos. Algunos de ellos progresaron rápidamente y otros se mantuvieron estables durante el ensayo, lo cual sugiere que los modelos planteados son malos predictores de en­fermedad. La información de los pacientes en los estudios CAPACITY y ASCEND, demostró que el cambio en la FVC fue muy variable y no predijo la evolución a seis meses.^60-62 Mientras que en los ensayos INPULSIS, los pacientes tratados con placebo y FVC > 90 % o <90 % en la evaluación basal tuvieron una disminución muy similar de la FVC a las 52 semanas, lo que podría sugerir que los pacientes con FVC conservada no deben considerarse como de bajo riesgo de progresión.⁶²

En otras patologías autoinmunes, como la es­clerosis sistémica, se han documentado diferentes comportamientos en la evolución clínica de la enfermedad (según el patrón tomográfico y la presencia de factores de riesgo de progresión). Por ejemplo, en estudios de esclerosis sistémica existen otros puntos finales primarios; el tocilizumab fue aprobado por la Food and Drug Administration para enfermedad intersticial pulmonar en escle­rosis sistémica con los estudios FOCUSSED y FASSCINATE (utilizando una prueba para hipótesis jerárquicas).^{63, 64} El objetivo primario fue la mejoría de la piel evaluado con el índice (score) de Rodnan (no alcanzado), sin embargo, al observar una estabilización de la FVC (objetivo secundario) en el período abierto, a pesar de no estar diseñado el estudio para este objetivo, la droga fue aprobada para esa indicación.⁶⁴ En la artritis reumatoidea, el componente inflamatorio y el curso de la enfer­medad pueden influir en las evaluaciones funcio­nales.^{10, 11, 25, 26}

Por estas razones, se pueden presentar los si­guientes inconvenientes metodológicos: 1) la tasa de declinación de la función pulmonar puede ser diferente en pacientes con una misma etiología o entre pacientes con diferentes diagnósticos. 2) El fármaco debe demostrar que mejora la funcionali­dad, teniendo en cuenta la tasa de declinación espe­rada. Sin embargo, esta medición es muy variable, incluso en un grupo con una misma patología. 3) El momento de medición de la función pulmonar. En algunos casos para que el efecto pueda ser mayor (ya sea por el mecanismo de acción de la droga o por la enfermedad de base y sus tratamientos concomitantes) se requiere mayor tiempo. Esto no implica peor o mejor evolución. Por lo tanto, si se mide en un momento que no es el adecuado puede tener como resultado una mala interpretación de los resultados. No todos los fármacos actúan de la misma manera; si bien los datos observacionales y las recomendaciones definen que la declinación se mide a las doce o veinticuatro semanas, no necesariamente estos tiempos se repliquen en el contexto de un tratamiento, sobre todo con blancos terapéuticos diferentes a los ya utilizados.

¿Se puede utilizar una variable predictora de muerte como parámetro de seguimiento de un tratamiento farmacológico? Si la variable, por ejemplo FVC, pretende utilizarse como un punto final subrogado, se deberán tener en cuenta algu­nas características que deben cumplir este tipo de variables. La progresión del daño pulmonar puede ser lenta y su valoración puede requerir de al menos doce meses de seguimiento. En los estu­dios INPULSIS (pacientes con FPI, seguimiento de 52 semanas, con evaluación de nintedanib) e INBUILD (pacientes con FPP), alrededor del 15 % de los pacientes que recibían placebo mantuvieron la FVC.^{14, 62} La forma de progresión va a depender, entre otras variables, de la etiología y del fenoti­po de cada individuo. Por lo tanto, identificar a aquellas personas con progresión lenta de los que tienen mayor riesgo de progresión rápida es im­portante, tanto para la práctica diaria como para los ensayos clínicos.

¿Se puede considerar la FVC como un buen mar­cador subrogante de mortalidad? La FDA aceptó la FVC como un marcador subrogante de mortalidad basados en los hallazgos de correlación entre la mortalidad y la FVC en la revisión de los datos de estudios clínicos de nintedanib y pirfenidona y la información de los estudios observaciona­les.²⁸ Los marcadores subrogantes son en general biomarcadores capaces de reflejar un punto final clínico antes de que este se produzca. Idealmente, los marcadores deben cumplir con características que los pueden hacer confiables; primero deberían estar relacionados con el proceso fisiopatológico de la enfermedad en estudio, de manera tal que, antes de producirse el daño, el marcador cambia como expresión del proceso. En segundo lugar, su valor se modifica en dos sentidos, por lo que es capaz de me­jorar si el punto final clínico mejora o de empeorar si el evento clínico empeora; en algunos casos, se confunden con los factores de riesgo o protectores que siempre varían en un solo sentido. Por ejemplo, si el paciente presenta el factor de riesgo se rela­ciona con peor evolución clínica, pero su ausencia no informa sobre la mejor evolución. Tercero, de­berían ser reproducibles y de fácil interpretación, entre otras características. Algunos de los biomar­cadores propuestos para FPI, como los genéticos, factores solubles en plasma, metabolómica, clínicos o de imágenes no han sido validados y, en algunos casos, no están disponibles para la práctica diaria. También es importante considerar que los dife­rentes blancos terapéuticos se deben reflejar en la medición del biomarcador. Si el blanco terapéutico es posterior en la vía fisiopatológica del daño, es probable que no se refleje en las mediciones. Por lo tanto, un buen marcador subrogante puede no ser útil para todas las estrategias y seguimiento de los tratamientos en la práctica diaria. La FVC o la DLCO pueden comportarse como una buena medida del grado de compromiso pulmonar, pero como marcador subrogante de mortalidad puede plantear algunos cuestionamientos. De hecho, se continúan investigando candidatos que permitan tener una medida más exacta para cada patología.

Fenómeno de regresión a la media

En las enfermedades crónicas con exacerbaciones, pero con declinación progresiva, como es el caso de las FPP, la regresión a la media podría repre­sentar la mejoría del cuadro clínico como parte de la historia natural de la enfermedad (propiedad inherente a cada patología sin intervención).⁶⁵ Por lo tanto, debemos hacer todos los esfuerzos para poder diferenciar la mejoría por la intervención farmacológica de la regresión a la media. Es es­perable que, en los ensayos clínicos aleatorizados, esta dificultad se resuelva dado que tanto el grupo que recibe la droga en estudio como el comparador tienen el mismo componente de regresión a la me­dia cuando todos los participantes tienen la misma etiología. Es complejo extrapolar la regresión a la media de una patología a otra. Cuando se ingresan pacientes con diferentes patologías en un estudio, la regresión a la media puede comportarse como sesgo/confusor si las etiologías no se distribuyen uniformemente entre los grupos comparativos. Esto se extrapola a las diferentes enfermedades que podrían entrar en la definición de FPP. Las exacerbaciones agudas de la FPI se han observado entre el 2 % y el 16 % de los pacientes tratados con placebo en un período de veinticuatro a sesenta semanas y la mortalidad varió del 2,5 % al 13,3 % en un período de 28-96 semanas.^60-62

C. Criterios imagenológicos

La Guía ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 establece como criterios tomográficos de FPP:

– Incremento de la gravedad y extensión de las bronquiectasias por tracción o bronquioloecta­sias.

– Incremento o aparición de nuevo patrón en “panal de abejas”.

– Nuevo “vidrio esmerilado” con bronquiectasias por tracción.

– Nuevas reticulaciones finas.

– Mayor extensión o irregularidad de las reticu­laciones.

– Mayor pérdida de volumen pulmonar.

Se deben evaluar cortes transversales, coronales y sagitales, de campos superiores, medios e inferio­res. Se ha considerado en el estudio INBUILD que la definición de progresión es cuando el observador define un 10 % más de compromiso intersticial, pero este concepto requiere de mayor valoración en otros estudios clínicos.⁴ El principal inconveniente de la definición imagenológica es la diferencia in­terobservador y la falta de concordancia entre los especialistas en imágenes, sobre todo en patrón no UIP, razón por la cual se propone el abordaje y discusión multidisciplinario para mejorar la concordancia.^{5, 66} Sin embargo con el paso de los años y los avances tecnológicos la concordancia interobservador se ha ido incrementando y mejo­rado el índice kappa y la habilidad de radiólogos y neumonólogos no especializados y especializados para identificación de patrones tomográficos.⁶⁷ Existe correlación diagnóstica entre radiólogos expertos en ILD (kappa 0,86), con menor concor­dancia en extensión de fibrosis y presencia de reti­culaciones que en presencia de “panal de abejas”, bronquiectasias por tracción y fibrosis (intervalo kappa entre 0,63-0,84).⁶⁸

El patrón de UIP en la NHS tiene correlación con la caída funcional importante como en FPI, así como también en artritis reumatoidea con UIP fue un factor fuerte de progresión.^{69, 70}

Es importante destacar que es fundamental el descarte de diagnósticos alternativos, como infecciones pulmonares, insuficiencia cardíaca y tromboembolismo de pulmón para considerar progresión tomográfica. Con relación al intervalo temporal de la tomografía es necesario destacar que no hay estipulada una periodicidad determi­nada. Debería evaluarse la clínica y el deterioro funcional, pero se coincide en que, por lo menos, sería conveniente realizar una tomografía anual.^{1, 2}

En 2008, Goh y col. establecieron un método cuantitativo para evaluar la extensión de la fibrosis por HRCT en enfermedad intersticial relacionada con esclerodermia que determina enfermedad limi­tada <20 % y extensa >20 %, e involucra también la FVC para la clasificación.⁷¹ El grado de extensión de la enfermedad se mide en cinco cortes (grandes vasos, carina, confluencia de venas pulmonares, mitad entre el tercer y quinto corte, y por encima del hemidiafragma derecho).⁷¹

Se están produciendo nuevos avances en los diagnósticos tomográficos con el advenimiento de la inteligencia artificial.⁶⁶ El programa CALIPER permite diferenciar entre FPI y fibrosis en ETC (ya que observa diferencias en los volúmenes periféri­cos de reticulación –mayores en IPF que en ETC– y el volumen de las estructuras vasculares pulmona­res).^{72, 73} En FPI estos dos marcadores cuantitativos se relacionan con deterioro funcional.⁷² Para FPP están emergiendo escalas que combinan índices de bronquiectasias por tracción y reticulación que se relacionan con pronóstico y evolución.^{6, 20} Además, se ha agregado como parámetro pronóstico la pérdida de volumen del lóbulo inferior⁷⁴. Todos los trabajos con inteligencia artificial e interacción con el radiólogo requerirían validación posterior a la curva de aprendizaje.

Es remarcable el impulso que le ha dado un grupo de radiólogos encabezado por Simon Walsh a la utilización de inteligencia artificial para la evaluación de la exactitud pronóstica de un algo­ritmo de aprendizaje profundo (SOFIA-Systematic Objetive Fibrotic Imaging Analysis algorithm).⁶ Entrenado y validado en la identificación de UIP en una cohorte de pacientes con FPI del registro nacional británico, ha sido usado para identificar la extensión y probabilidad de diferentes patrones de UIP comparando a la evaluación por radiólogos expertos.⁷⁵ Otra técnica en evaluación para progresión de intersticiopatía es la resonancia magnética (RMN).^{1, 76} Sin embargo, la convencio­nal tiene poca utilidad, pero se está investigando la utilidad de la RMN de perfusión pulmonar con angiorresonancia.⁷⁶

Es importante la utilización conjunta de méto­dos cuantitativos y cualitativos para la evaluación de HRCT en FPP para poder diagnosticar y eva­luar la progresión de la fibrosis de las diferentes entidades que conforman la FPP.⁷²

Para concluir, a lo largo de los años se con­trapusieron y se complementaron los métodos cuantitativos y cualitativos para la cuantificación tomográfica de FPP sin lograr predominancia ninguno de los dos; se recomienda la utilización de ambos métodos como complementarios.

En la vida real, en nuestra región, existe una gran dispersión de criterios para caracterizar cada signo tomográfico relatado, lo que agrega un problema adicional, además de la heterogeneidad y actualización de los equipos tomográficos que rea­lizan los estudios y el déficit de entrenamiento de los radiólogos en definir los patrones tomográficos intersticiales. Sin duda, los programas de educa­ción médica continua de las sociedades científicas interesadas, serán el aporte más próximo y eficaz en la evaluación de progresión tomográfica como criterio imagenológico para definir la FPP, así como la identificación de los centros de imágenes que poseen equipos apropiados.

En la Tabla 4, se establecen las dificultades en la valoración del deterioro por imágenes para definir los criterios actuales de FPP.

Como conclusión, los criterios para definir a las enfermedades fibrosantes pulmonares progresivas están en constante evolución. Se analizaron críticamente cuáles son las valoraciones que deberíamos hacer para definir la progresión de enfermedad en los criterios clínicos, funcionales e imagenológicos. Seguramente se deberán todavía validar muchos aspectos detallados en este manuscrito en futuros estudios clínicos prospectivos y controlados de los índices analizados, por lo que su interpretación actual debe ser analizada a la luz de los factores que la afectan.

BIBLIOGRAFÍA

1. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an update) and Progressive Pulmo­nary Fibrosis in adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:e18-e47. https://doi.org/10.1164/rccm.202202-0399ST

2. Rajan SK, Cottin V, Dhar R, et al. Progressive Pulmonary Fibrosis: an expert group consensus statement. Eur Respir J 2023;61:2103187. https://doi.org/10.1183/13993003.03187-2021

3. Ryerson CJ, Urbania TH, Richeldi L, Mooney JJ, Lee JS, Jones KD, et al. Prevalence and prognosis of unclassifi­able interstitial lung disease. EurRespir J 2013;42:750-7. https://doi.org/10.1183/09031936.00131912

4. Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Respir Res 2017; 4:e000212. https://doi.org/10.1136/bm­jresp-2017-000212

5. Wells AU, Brown KK, Flaherty KR, et al. What’s in a name? That which we call IPF, by any other name would act the same. Eur Respir J 2018;51:1800692. https://doi.org/10.1183/13993003.00692-2018

6. Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL et al. Presentation, diagno­sis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018;27:180076. https://doi.org/10.1183/16000617.0076-2018

7. Cottin V, Wollin L, Fischer A, et al. Fibrosing intersti­tial lung diseases:knows and unknows. EurRespir Rev 2019:28:180100. https://doi.org/10.1183/16000617.0100-2018

8. Cottin V. Treatment of progressive fibrosis interstitial lung diseases: a milestone in the management of interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2019;28:190109. https://doi.org/10.1183/16000617.0109-2019

9. Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of fibrotic lung diseases. N Engl J Med 2020;383:958-68. https://doi.org/10.1056/NEJMra2005230

10. Brown KK, Martínez FJ, Walsh SL, et al. The nat­ural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2020;55:2000085. https://doi.org/10.1183/13993003.00085-2020

11. Kolb M, Vasákova. The natural history of progressive fi­brosing interstitial lung diseases. Respir Res. 2019;20:57. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1022-1

12. Maher TM, Corte TJ, Fischer A, Kreuter M, Lederer DJ, Molina-Molina M, et al. Pirfenidone in patients with un­classifiable progressive fibrosing interstitial lung disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020;8:147-57. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30341-8

13. Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF Investigators. Pirfenidonein patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021;9:476-86. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30554-3

14. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial In­vestigators. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med 2019;381:1718-27. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908681

15. Kreuter M, Kahn N, Sambataro FM, et al. To be or not to be-the uncertainty of PF-ILD.Eur Respir J. 2020;56:3713. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2020.3713

16. Cottin V, Teague R, Nicholson L, Langham S, Baldwin M. The burden of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Front Med (Lausanne). 2022;9:799912. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.799912

17. Cottin V, Brown KK, Flaherty K, Wells AU. Progressive pulmonary fibrosis: should the timelines be taken out of the definition? Am J Respir Crit Care Med. 2022;206:1293-4. https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1143LE

18. Johannson KA, Kolb M, Fisher JH, Walsh SL. Progressive pulmonary fibrosis: putting the cart before the horse. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206:1294-5. https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1166LE

19. Cottin V. Criteria for Progressive Pulmonary Fibrosis: get­ting the horse ready for the cart. Am J Respir Crit Care Med 2023;207:11-2. https://doi.org/10.1164/rccm.202208-1639ED

20. Molina Molina M, Buendía Roldan I, Castillo D, Caro F, Valenzuela C, Selman M. Diagnostic and therapeutic developments in Progressive Pulmonary Fibrosis. Arch Bronchoneumol. 2022;58:418-24. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2021.12.006

21. Stanel SC, Rivera-Ortega P. Present and future perspectives in early diagnosis and monitoring for progressive fibrosing interstitial lung diseases. Front Med. 2023;10.1114722. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1114722

22. Khor YH, Farooqi M, Ryerson CJ. Patients characteristics and survival for progressive pulmonary fibrosis using differ­ent definitions. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207:102-5. https://doi.org/10.1164/rccm.202205-0910LE

23. Pugashetti JV, Adegunsoye A, Wu Z, et al. Validation of proposed criteria for progressive pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207:69-76. https://doi.org/10.1164/rccm.202201-0124OC

24. Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). EurRespir J. 2021;57:2002718. https://doi.org/10.1183/13993003.02718-2020

25. Takei R, Brown KK, Yamano Y, et al. Prevalence and prognosis of chronic fibrosing interstitial lung diseases with a progressive phenotype.Respirology. 2022;27:333-40. https://doi.org/10.1111/resp.14245

26. Hambly N, Farooqi MM, Dvorkin-Gheva A, et al. Preva­lence and characteristics of progressive fibrosing inter­stitial lung disease in a prospective registry. Eur Respir J 2022;60:2102571. https://doi.org/10.1183/13993003.02571-2021

27. Torrisi SE, Kahn N, Wälscher J, et al. Outcomes and inci­dence of PF-ILD according to different definitions in a real world setting. Front Pharmacol. 2021;12:790204. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.790204

28. Karimi-Shah BA, Chowdhury BA. Forced vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis–FDA review of pirfenidone and nintedanib. N Engl J Med. 2015;372:1189-91. https://doi.org/10.1056/NEJMp1500526

29. Gil B, Usandivaras M, Enghelmayer J, et al. Enferme­dades pulmonares intersticiales fibrosantes con fenotipo progresivo (EPID-FP). Acceso el 1 de julio de 2023 en http://www.aamr.org.ar/lagaceta/enfermedades-pulmo­nares-intersticiales-fibrosantes-con-fenotipo-progresivo-epid-fp/

30. Jacob J, Bartholmai BJ, Rajagopalan S, et al. Mortality prediction in idiopathic pulmonary fibrosis: evaluation of computer-based CT analysis with conventional sever­ity measures. Eur Respir J. 2017;49:1601011. https://doi.org/10.1183/13993003.01011-2016

31. Arce SC, DE Vito EL. Ecuaciones espirométricas utilizadas en la Argentina y su implicancia diagnóstica. Congreso de la Asociación Latinoamericana del Tórax 2012.

32. Du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al. Forced vital ca­pacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:1382-9. https://doi.org/10.1164/rccm.201105-0840OC

33. Oldham JM, Lee CT, Wu Z, Bowman WS, Vu Pugashetti J, Dao N, et al. Lungfunction trajectory in progressive fibros­ing interstitial lung disease. Eur Respir J. 2021;59:2101396. https://doi.org/10.1183/13993003.01396-2021

34. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. ATS/ERS Task Force: Standartization of Lung Function Testing. Eur Respir J. 2005;26:48-68.

35. Collard HR, King TE Jr, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:538-42. https://doi.org/10.1164/rccm.200211-1311OC

36. West JB. West’s Pulmonary Pathophysiology, 8th edition 2012, Editors Wolters Kluwer.

37. King TE Jr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet. 2011;378:1949-61. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60052-4

38. Copeland CR, Lancaster LH. Management of Progres­sive Fibrosing Interstitial Lung Diseases (PF-ILD). Front Med (Lausanne). 2021;8:743977. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.743977

39. Fernández-Pérez ER, Yilmaz M, Jenad H, et al. Ventilator settings and outcome of 12qc xrespiratory failure in chronic interstitial lung disease. Chest. 2008;133:1113-9. https://doi.org/10.1378/chest.07-1481

40. Mooney JJ, Raimundo K, Chang E, Broder MS. Mechanical ventilation in idiopathic pulmonary fibrosis: a nationwide analysis of ventilator use, outcomes, and resource bur­den. BMC Pulm Med. 2017;17:84. https://doi.org/10.1186/s12890-017-0426-2

41. Collard HR, King TE jr, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:538-42. https://doi.org/10.1164/rccm.200211-1311OC

42. Ryerson Cj, Hartman T, Elicker BM, et al. Clinical features and outcomes in combined pulmonary fibrosis and emphy­sema in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2013;144:234- 40. https://doi.org/10.1378/chest.12-2403

43. Stanojevic S, Kaminsky DA, Miller MR, et al. ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur Respir. J 2022;60:2101499. https://doi.org/10.1183/13993003.01499-2021

44. Jensen RL, Teeter JG, England RD, White HJ, Picker­ing EH, Crapo RO. Instrumentaccuracy and reproduc­ibility in measurements of pulmonary function. Chest.2007;132:388-95. https://doi.org/10.1378/chest.06-1998

45. Jensen RL, Teeter JG, England RD, Howell HM, White HJ, Pickering EH, Crapo RO. Sources of long-term variability in measurements of lung function: implications for interpretation and clinical trial design. Chest. 2007;132:396-402. https://doi.org/10.1378/chest.06-1999

46. Martens P, Augusto SN Jr, Finet JE, Tang WHW. Distinct Impact of Noncardiac Comorbidities on Exercise Capacity and Functional Status in Chronic Heart Failure. JACC Heart Fail. 2023;17:S2213-1779(23)00254-8.

47. Szarvas Z, Fekete M, Horvath R, et al. Cardiopulmonary rehabilitation programme improves physical health and quality of life in post-COVID syndrome. Ann Palliat Med. 2023;12:548-60. https://doi.org/10.21037/apm-22-1143

48. Ferreira MB, Saraiva FA, Fonseca T, et al. Clinical associa­tions and prognostic implications of 6-minute walk test in rheumatoid arthritis. Sci Rep. 2022;12:18672. https://doi.org/10.1038/s41598-022-21547-z

49. Khor YH, Farooqi M, Hambly N, et al. Austin ILD Registry and CARE-PF Investigators. Trajectories and Prognostic Significance of 6-Minute Walk Test Param­eters in Fibrotic Interstitial Lung Disease: A Multicenter Study. Chest. 2023;163:345-57. https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.08.2233

50. Lancaster LH. Utility of the six-minute walk test in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. MultidiscipRespir Med. 2018;13:45. https://doi.org/10.1186/s40248-018-0158-z

51. Hsia CC. Respiratory function of hemoglobin. N Engl J Med. 1998;338:239-47. https://doi.org/10.1056/ NEJM199801223380407

52. Baird G. Preanalytical considerations in blood gas analy­sis. Biochem Med (Zagreb). 2013;23:19-27. https://doi.org/10.11613/BM.2013.005

53. Richeldi L, Ryerson CJ, Lee JS, Wolters PJ, Koth LL, Ley B, et al. Relative versus absolute change in forced vital capac­ity in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 2012;67:407- 11. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201184

54. European Network for Health Technology Assessment. Guideline of Endpoints used for relative effectiveness assessment of pharmaceuticals Composite endpoints: Final Version.Febrero 2023. Acceso el 7 de junio de 2023 en https://www.eunethta.eu/wp-content/uploads/2018/01/Composite-endpoints.pdf

55. Holland A, Spruit MA, Troosters T, et al. An official Eu­ropean Respiratory Society/American Thoracic Soceity technical standard: field walking tests in chronic respira­tory disease. Eur Respir J. 2014;44:1428-46. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201184

56. Arce S, De Vito E. Caracteristicas de los laboratorios de función pulmonar en Argentina. Rev Am Med Respir. 2011;4:167-75.

57. Galindez F, Sivori M, Garcia O, et al. Valores espirométricos normales para la ciudad de Buenos Aires. Medicina Buenos Aires 1998;58:141-6.

58. Nathana SD, Meyerb KC. IPF clinical trial design and endpoints. Curr Opin Pulm Med. 2014;20:463-71. https://doi.org/10.1097/MCP.0000000000000091

59. King TE Jr, Albera C, Bradford WZ, et al. All-cause mor­tality rate in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: implications for the design and execution of clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189:825-31. https://doi.org/10.1164/rccm.201311-1951OC

60. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomized trials. Lancet. 2011;377:1760-9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60405-4

61. King TE, Bradford WZ, Castro Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with Idiopathic Pulmo­nary Fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2083-2. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1402582

62. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2071-82. https://doi.org/10.1056/NEJ­Moa1402584

63. Roofeh D, Lin CF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic Sclerosis- associated inter­stitial lung disease. Arthritis Rheumatol. 2021;73:1301-10. https://doi.org/10.1002/art.41668

64. Khanna D, Denton CP, Lin CJ, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of phase II randomized con­trolled trial (fascinate. Ann Rheum Dis. 2018;77:212-20. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211682

65. Stigler SM, Regression towards the mean, historically considered. Stat Meth Med Res. 1997;6:103-14. https://doi.org/10.1177/096228029700600202

66. Aziz ZA, Wells AU, Hansell DM, et al. HRCT diagnosis of diffuse parenchymal lung disease: inter-observer varia­tion. Thorax. 2004; 59: 506-11. https://doi.org/10.1136/thx.2003.020396

67. Lynch D, Godwin JD, Safrin S, et al. High resolution com­puted tomography in idiophatic pulmonary fibrosis: diagno­sis and prognostic. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172: 488-93. https://doi.org/10.1164/rccm.200412-1756OC

68. Gagliardi M, Berg DV, Heylen CE, et al. Real-life preva­lence of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Sci Rep. 2021;11:23988. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03481-8

69. Kim EJ, Elicker BM, Maldonado F, et al. Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J. 2010;35:1322-8. https://doi.org/10.1183/09031936.00092309

70. Kim HC, Lee JS, Lee EY, et al. Risk prediction model in rheu­matoid arthritis-associated interstitial lung disease. Respirol­ogy. 2020;25:1257-64. https://doi.org/10.1111/resp.13848

71. Goh N, Desai SR, Veeraraghavan S, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1248-54. https://doi.org/10.1164/rccm.200706-877OC

72. Walsh SLF, Devaraj A, Enghelmayer JI, et al. Role of imaging in progressive-fibrosing interstitial lung dis­eases. Eur Respir Rev. 2018; 27: 180073. https://doi.org/10.1183/16000617.0073-2018

73. Jacob J, Bartholmai BJ, Rajagopalan S, et al. Evaluation of computer-based computer tomography stratification against outcome models in connective tissue disease-related interstitial lung disease: a patient outcome study. BMC Med. 2016;14:190. https://doi.org/10.1186/s12916-016-0739-7

74. Clukers J, Lanclus M, Belmans D, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis quantification of disease classification and progression with high-reso­lution computed tomography: An observational study. Scleroderma Relat Disord. 2021;6:154-64. https://doi.org/10.1177/2397198320985377

75. Walsh SLF, Mackintosh JA, Callandriello L, et al. Deep learning-based outcome prediction in progressive fibrotic lung disease using high resolution computed tomography. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206:883-91. https://doi.org/10.1164/rccm.202112-2684OC

76. Lonzetti L, Zanon M, Sartori Pacini G, et al. Magnetic resonance imaging of interstitial lung diseases: A state-of-the-art review. Respir Med. 2019;155:79-85. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2019.07.006