Autor : Moreno, Pablo1, Luhning, Susana2, Yáñez, Anahí1, Stock, Ana2, Gattolin, Gabriel1, Mattarucco, Walter2, Maillo, Martino1, Hernández, Marcos2, Sívori, Martín2
1 Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC) 2 Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR)
https://doi.org/10.56538/ramr.JTGE4865
Correspondencia : Pablo Moreno. E-mail: secretaria@aaaeic.org.ar
RESUMEN
El
asma es una enfermedad crónica de la vía aérea prevalente en nuestro país, con
frecuente mal control. Algunos especialistas de la Asociación de Alergia e
Inmunología Clínica y la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria han
realizado recomendaciones sobre el manejo y tratamiento del asma mediante la
metodología de consenso RAND/UCLA Delphi modificada sobre la base de la
evidencia científica (GRADE).
Este
documento provee recomendaciones basadas en la opinión de especialistas y
fundamentada en evidencia científica seleccionada en cuanto a la importancia de
mejorar la adherencia al tratamiento y seguimiento a través de diferentes
estrategias. Así mismo, provee recomendaciones actualizadas en aspectos
críticos del tratamiento del asma leve al grave.
Se
recomienda, para mejorar la adherencia, el uso de planes personalizados de
manejo (1 °C), uso de herramientas a través de teléfonos móviles (1B) y
educación (1 °C). Con respecto a la inmunoterapia sublingual solo debe ser
indicada a pacientes con asociación con rinitis alérgica, asociada a ácaros y
síntomas de asma a pesar del tratamiento adecuado con FEV1 > 70 % (1B). Se recomienda fuertemente en
el asma leve (escalón 2 GINA) el uso de broncodilatadores de acción rápida
asociados a corticoides inhalados a demanda (1A). En asma grave, se recomienda
el uso de la triple terapia inhalada con anticolinérgicos de acción prolongada,
beta 2 de acción prolongada y corticoides inhaladas (1B). El uso de biológicos
en asma grave está fuertemente indicado en fenotipo T2 con dupilumab
(1A), T2 alérgico con omalizumab (1A) y en el T2 eosinofílico con benralizumab, o mepolizumab, con sus características distintivas (1A).
Palabras
clave: Asma,
Adherencia, Inmunoterapia, Triple terapia, Biológicos
ABSTRACT
Asthma is a common chronic airway
disease in our country, although with high poor control. Some specialists
of the Asociación de Alergia e Inmunología Clínica
and Asociación
Argentina de Medicina
Respiratoria have made recommendations for management
and treatment of asthma, using a RAND/UCLA modified Delphi consensus
methodology, based on GRADE evidence.
This document provides
recommendations based on specialist opinions about different strategies to
improve adherence. Besides, it provides recommendations about critical issues
of mild to severe asthma treatment.
It´s recommended to improve
adherence, personalized control-based management plan (1 °C), mobile devices
(1B) and education (1 °C). Sublingual immunotherapy must be prescribed only in
patients with allergic rhinitis, mite associated, and persistent symptoms
although appropriate treatment with FEV1>
70 % (1B). Use of fast action bronchodilators associated with inhaled
corticosteroids prn in mild asthma (GINA stage 2) has
strong recommendation (1A). Use of triple inhaled therapy (long acting anticholinergics, long acting beta 2 agonists and inhaled
corticosteroids) is recommended in severe asthma (1B). Biologics has strong
recommendations severe asthma: in phenotype T2 with dupilumab
(1A), in phenotype allergic T2 with omalizumab (1A)
and phenotype eosinophilic T2 with benralizumab or mepolizumab with
distinctive characteristic (1A).
Key word: Asthma, Adherence, Immunotherapy, Triple therapy, Biologics
Recibido: 07/08/2023
Aceptado: 21/10/2023
INTRODUCCIÓN
El
asma es una enfermedad heterogénea, inflamatoria de la vía aérea caracterizada
por episodios recurrentes de broncoespasmo, hiperreactividad bronquial y
aumento de las secreciones bronquiales.1-3 Afecta aproximadamente a trescientos millones
de personas en todo el mundo. En Latinoamérica existe una gran heterogeneidad
en cuanto a la prevalencia según cada país, con una fluctuación del 5 % al 24 %
como ocurre en Costa Rica.4 En Argentina,
se estima que entre el 6,4 % y el 9,36 % de la población tiene asma según diferentes
estudios.5,
6
El
conocimiento sobre la enfermedad, ha tenido grandes avances en los últimos años
en todas sus áreas y en especial en relación con el diagnóstico y tratamiento.
Pero, paradójicamente, si bien se pudo disminuir su morbimortalidad al reducir
la mortalidad y hospitalizaciones con el tratamiento preventivo antinflamatorio, sigue habiendo indicadores
epidemiológicos de mal control e, incluso en algunos países, porcentajes de
hospitalizaciones y mortalidad, llamativamente elevados.1-3, 5, 7, 8
Este
nuevo conocimiento genera también temas de discusión y puntos de interés que
requieren un posicionamiento local. Existen ya suficientes guías
internacionales de reciente publicación y una local de hace algunos años, que
abarcan ampliamente el diagnóstico y tratamiento del asma. El objetivo es
responder preguntas claves con el más alto nivel de evidencia
centrados en temas afines al manejo del asma de modo de producir una
herramienta práctica y de rápida lectura, con recomendaciones que permitan
realizar un aporte original orientado al interés de los médicos dedicados al
asma.1-3, 9, 10
Este
documento fue elaborado por un panel de especialistas de la Asociación de
Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC) y la
Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR), con especial énfasis en
establecer recomendaciones basadas en evidencia científica, en relación con el
diagnóstico y tratamiento del asma en adultos, adaptadas localmente.
MATERIAL Y MÉTODOS
La
convergencia de ambas sociedades permitió analizar las aéreas comunes.
Eligieron representantes con amplia experiencia en el manejo del asma de cada
sociedad para seleccionar las preguntas que respondieran al común denominador
de puntos de discusión y, a la vez, tuvieran relevancia clínica en nuestro país
sobre el diagnóstico y tratamiento del asma en adultos. Veintiocho
especialistas propusieron veintidós preguntas que responder, y asignaban un
puntaje por ambas condiciones. Se ordenaron de mayor a menor puntaje y se
analizaron las 15 primeras (Tabla 1). A los fines de la redacción del artículo,
fueron agrupadas en razón de los temas que abordaban (siete preguntas sobre
adherencia y ocho sobre tratamiento) para que se discutiera y analizara cada
pregunta, y se establecieran las recomendaciones correspondientes (Figura 1).
Se
realizaron búsquedas bibliográficas en las bases de datos MEDLINE, EMBASE,
Cochrane, SciELO y Lilacs hasta 31 de octubre de
2022, usando como palabras buscadoras las correspondientes a sus respectivas
preguntas. Se usó el sistema de graduación GRADE (Grading
of Recommendations, Assessment,
Development, and Evaluation)
de nivel de evidencia científica de las publicaciones de la American College of Chest Physicians (ACCP), y el nivel de recomendación
recientemente publicado.11 Los niveles de
evidencia científica fueron caracterizados como A (evidencia sólida), B
(moderada) y C (baja o muy baja) según el diseño del estudio, consistencia de
los resultados y claridad de la evidencia para responder a las preguntas
clínicas. Este sistema fue seleccionado por ser simple, transparente,
explícito y consistente con la aproximación metodológica actual para el proceso
de desarrollo de buenas prácticas clínicas basada en evidencia. Las
recomendaciones fueron caratuladas de acuerdo con el balance entre riesgo,
beneficio, importancia social y epidemiológica, y, en ocasiones, el costo.
Pueden ser 1 de nivel obligatorio o 2 de nivel dudoso. Por ejemplo, una
recomendación 1A es una recomendación obligatoria de sólida evidencia
científica, y una recomendación 2 C es una de baja evidencia científica y
dudosa.11
Las
recomendaciones en respuesta a cada pregunta fueron sometidas al acuerdo de un
panel de nueve especialistas (cuatro alergistas y cinco neumonólogos)
mediante la metodología de Consenso Delphi modificado RAND/UCLA.12, 13 Se consideró
como acuerdo de una recomendación si se llegaba al 75 % de consenso. Cada
pregunta con su recomendación fue discutida en reuniones virtuales por el panel
de especialistas. En caso de no llegar en una primera ronda a un acuerdo, se
realizaba una segunda ronda, luego de una revisión de la bibliografía y de las
propuestas, una semana después. Todas las recomendaciones llegaron a un acuerdo
que superó el 75 % en el lapso de dos rondas.
PREGUNTAS Y
RECOMENDACIONES
Sobre adherencia
La
Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la adherencia como “el grado en
que el uso de la medicación por parte del paciente se corresponde con el
régimen prescrito”.14 El
comportamiento del paciente en la adhesión al tratamiento es complejo y
diverso. Es claramente reconocido que la falta de adherencia es muy frecuente
en los pacientes con asma (30 %-70 %) y motivada por muchos factores.1, 3, 9, 10 El concepto
de pobre adherencia se aplica sobre todo a la subutilización del tratamiento
diario preventivo.15-21 Es evidente
que la pobre adherencia genera aumento de la morbimortalidad y del consumo de
recursos de salud. Los factores psicosociales del paciente, inherentes a la
propia enfermedad, la relación médico-paciente hasta el acceso a los
medicamentos han sido ampliamente determinados en los estudios.15-21 En las varias definiciones de «asma mal
controlada», chequear los problemas de adherencia y actuar sobre ella antes de
caratular la afección de un paciente como asma grave es un paso obligatorio en
las recomendaciones de las diferentes guías internacionales y nacionales.1-3, 8-10 En los
estudios clínicos, se requiere garantizar una
adherencia al tratamiento mayor del 80 % del tiempo, y esto se logra no solo
con el autorreporte del paciente en cuanto a la toma
de la medicación, sino también con el conteo de dosis de las drogas en estudio
y dispositivos electrónicos de dosis en cada visita o telemedicina. Por lo
tanto, es probable que el mejor control del asma se logre en estos pacientes
solo con mejorar la adherencia.21
La educación del paciente con asma es esencial y recomendada en
todas las guías con evidencia A en cuanto al beneficio de disminuir la
morbilidad y mejorar la adherencia al seguimiento y tratamiento.1-3, 9,
22, 23
Debido a su relevancia, se agruparon las primeras preguntas sobre
diferentes intervenciones para mejorar la adherencia y sus respectivas recomendaciones.
1. Pregunta ¿Cuál es la eficacia de agregar un plan de
tratamiento por escrito a los cuidados habituales en pacientes adultos con asma
en tratamiento ambulatorio?
Justificación:
Todas las guías internacionales y locales coinciden en la
necesidad de ofrecer al paciente asmático un plan de tratamiento escrito, incluso
a pesar de su difícil implementación1-3, 8, 9, 22, 23 y al hecho de
que la evidencia científica sobre los efectos positivos, en el manejo del
asma, de contar con este instrumento es bajo.
Por un lado, contar con un plan escrito contribuye a la inclusión
del paciente como un participante activo del tratamiento y como protagonista de
su propia dolencia. Es de esperar así que el conocimiento del tratamiento y
del plan de acción le permita al paciente un mejor control de la enfermedad,
dado que le proporcionan más herramientas para, llegado el caso, solicitar
oportunamente una consulta a tiempo. Además, un plan escrito favorece la toma
de conciencia sobre la enfermedad, por parte del paciente, lo que disminuye los
efectos indeseados causados por la baja percepción del riesgo que conlleva ser
asmático. En este punto, es considerable la importancia de un plan de tratamiento
escrito, dado que las personas con diagnóstico de asma suelen subestimar sus
síntomas y los posibles desenlaces fatales, sobre todo en asma mal controlada.6-8
Por otro lado, la implementación concreta de un plan de
tratamiento escrito se considera altamente factible, por su bajo costo, y
favorable también para el personal sanitario vinculado al paciente asmático y
los cuidadores de asmáticos de grupos de riesgo.1-3, 8, 9, 22-24
Por último, un instrumento como el plan de tratamiento escrito
puede contribuir a aumentar la adherencia a los tratamientos de asma,
adherencia que es, en general, baja y cuya mejora es prioridad.
Recomendación
Se recomienda el uso de planes personalizados de manejo ya que su
costo es bajo, aunque
el beneficio de su uso junto con el tratamiento estándar es de impacto incierto
en exacerbaciones, control del asma y mejoría de calidad de vida (1 C).
2.
Pregunta. ¿Deberían usarse recursos electrónicos a distancia versus control habitual
en pacientes adultos con asma en tratamiento ambulatorio?
Justificación
Existe
gran variabilidad en la evidencia científica en torno a la utilidad de los
recursos electrónicos a distancia a la hora de aumentar la adherencia al
tratamiento en pacientes con asma. La incertidumbre se debe a heterogeneidad
metodológica proveniente de las poblaciones y a los métodos de medición, dos
factores que afectan la variabilidad del tamaño del efecto.25
Más
precisamente, la certeza es alta para la adherencia al tratamiento evaluada por
monitoreo electrónico; baja, para la evaluada por autorreporte;25 y muy baja, para la evaluada por reposición
del aerosol por farmacia. Los resultados de la evidencia son entonces dispares
y poco concluyentes acerca de la real eficacia de la utilización de recursos
electrónicos a distancia para mejorar la adherencia al tratamiento del asma.
Recomendación
No
se sugiere la amplia implementación de los recursos electrónicos a distancia
para aumentar la adherencia en pacientes con asma (2 B).
3.
Pregunta. ¿Deberían usarse intervenciones basadas en teléfonos móviles versus
cuidado habitual en pacientes adultos con asma?
Justificación
La
certeza sobre la relación positiva entre el uso de las herramientas mediadas
por teléfonos móviles y la mejora de la adherencia es alta. En cambio, es
moderada para la evaluada por el autorreporte.26
Recomendación
Se
recomienda la implementación de herramientas mediadas por teléfonos móviles ya
que mejoran la adherencia medida por monitoreo electrónico en pacientes con
asma. Su efecto es menos evidente cuando se evalúa por autorreporte
(1 B).
4.
Pregunta. ¿Debería usarse la educación como intervención para promover la
adherencia versus el control habitual en pacientes adultos con asma en
tratamiento ambulatorio?
Justificación
Como
ya se ha mencionado, la educación es esencial en el seguimiento y tratamiento
del paciente asmático.1-3, 9, 22, 23, 27 En efecto, el conjunto de
contenidos de dicha educación favorece directa o indirectamente la adherencia.
Entre los contenidos relevantes que no se deben omitir se incluyen: el
diagnóstico correcto, las pautas de reconocimiento temprano de exacerbaciones y
de cómo actuar ante ellas, las herramientas para reconocer los diferentes
tipos de tratamiento farmacológico de control y de rescate, la importancia de
la adherencia, así como también la relevancia de las técnicas adecuadas de uso, de la reducción de eventos adversos, de realizar
consultas médicas rápidamente y del correcto manejo de comorbilidades.1-3,
9, 22, 23, 27
Recomendación
Se
recomienda implementar intervenciones educacionales, ya que se ha demostrado
su utilidad para aumentar la adherencia, medida por contadores automáticos en
los dispositivos (1 C).
5.
Pregunta. ¿Deberían usarse intervenciones lideradas por farmacéuticos para
promover la adherencia versus el control habitual en pacientes adultos con
diagnóstico de asma en tratamiento ambulatorio?
Justificación
Los
problemas de adherencia al seguimiento y tratamiento son muy frecuentes en
pacientes con asma, y esto obedece a múltiples factores, como ya se ha
mencionado. Muchos estudios han investigado diferentes tipos de intervenciones
del personal farmacéutico para evaluar el impacto beneficioso sobre la
adherencia, con resultados no concluyentes. La certeza es muy baja sobre la
reposición del aerosol por farmacia para mejorar la adherencia y baja para el
autorreporte.28
Recomendación
No
se recomienda implementar intervenciones mediadas por farmacéuticos ya que no
existe certeza de su efecto en mejorar la adherencia evaluada por cuestionarios
(1 C).
6.
Pregunta. ¿Debería usarse el tratamiento personalizado como intervención para
promover la adherencia versus el tratamiento habitual en pacientes adultos con
diagnóstico de asma en tratamiento ambulatorio?
Justificación
Debido
a los datos contradictorios publicados en relación con el uso de los planes de
acción personalizados móviles frente a los planes de acción escritos y al
riesgo de sesgo, no está claro en este momento si un formato de plan de acción
es superior al otro tanto para los adolescentes como para los adultos.27
Recomendación
No
se sugiere implementar tratamientos personalizados para mejorar la adherencia,
ya que no existe certeza de su efecto en mejorar la adherencia medida por
monitoreo electrónico (2 B).
En
relación al tratamiento
7.
Pregunta. ¿Debería usarse tratamiento farmacológico + inmunoterapia sublingual
(SL) versus tratamiento farmacológico o placebo en pacientes adultos con
diagnóstico de asma alérgico?
Justificación
En
la última edición de la Global Initiative for Asthma (GINA) se define que
la inmunoterapia específica (ITE) para alérgenos puede ser una opción de
tratamiento donde la alergia desempeña un papel destacado, incluido el asma con
rinoconjuntivitis alérgica.1 Hay dos formas
de ITE: sublingual (SLIT) y subcutánea (SCIT). Si bien se identificaron efectos
modestos en una revisión sistemática de SLIT para el asma en adultos y niños,
estos se limitan predominantemente a síntomas orales y gastrointestinales.29
Como con cualquier tratamiento, los beneficios potenciales de SLIT para
pacientes individuales deben sopesarse frente al riesgo de efectos adversos y
el costo para el paciente y el sistema de salud.1
Por
otro lado, en GEMA 2022, se hace referencia a la SCIT con extractos
alergénicos como un tratamiento eficaz para el asma alérgica bien controlada
con niveles bajos o medios de tratamiento (escalones terapéuticos 2 a 4),
siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por IgE frente a aeroalérgenos
comunes que sea clínicamente relevante, se utilicen extractos bien
caracterizados y estandarizados y se evite el uso de mezclas complejas.1,
2, 30-33 No obstante, muchos pacientes con asma leve intermitente
(escalón 1) padecen de forma concomitante rinitis alérgica moderada o grave,
que justificaría la prescripción de inmunoterapia.34 La SCIT no debe
prescribirse a pacientes con asma grave y no controlada, por no estar bien
documentada su eficacia y por el elevado riesgo de reacciones adversas graves,
incluso mortales.33, 35 Por ello, debería ser prescrita por médicos
especialistas con experiencia en este tipo de tratamiento y administrada en
centros que dispongan de las medidas básicas para el tratamiento inmediato de
una posible reacción adversa grave. La búsqueda de alternativas más seguras y
convenientes para el paciente, ha estimulado el estudio de la eficacia de la
SLIT. La mayoría de los ensayos clínicos que han demostrado eficacia clínica lo
han hecho con extractos bien caracterizados y a dosis muy superiores a las
habitualmente utilizadas en la SCIT. El perfil de tolerancia de la
inmunoterapia sublingual es óptimo y no se han descrito reacciones mortales.34,
36 La SLIT en liofilizado oral de ácaros, cuando se añade al tratamiento
farmacológico reglado de mantenimiento, es capaz de disminuir el número de
exacerbaciones moderadas a graves y mejorar el control de la enfermedad, con
muy buen perfil de seguridad.37 Por ello, es recomendable su uso en
pacientes adultos con asma moderada controlada o parcialmente controlada.34
Cuando existan diversas alternativas de inmunoterapia disponibles, se debe
priorizar el uso de las que tengan la consideración de medicamentos registrados
con eficacia, seguridad y calidad bien establecidas. Por el momento, no existen
estudios comparativos sobre el costo-efectividad de la inmunoterapia frente a
la farmacoterapia convencional y, además, es previsible que no los haya,
puesto que la complejidad de su diseño los hace poco viables. No obstante, la
ITE, además del control de las manifestaciones de la enfermedad, aporta, como
ventajas adicionales sobre la farmacoterapia, el mantenimiento de los
beneficios clínicos obtenidos hasta varios años después de la retirada del
tratamiento, la disminución del riesgo de desarrollar asma en pacientes con
rinitis alérgica, o la aparición de nuevas sensibilizaciones en pacientes
monosensibles.38-41 Por otro lado, la inmunoterapia con alérgenos
tiene una justificación inmunológica única, ya que el enfoque se adapta al
espectro de IgE específico de un individuo y modifica
el curso natural de la enfermedad, ya que tiene una eficacia persistente
después de la finalización del tratamiento. En esta perspectiva, la
inmunoterapia con alérgenos (AIT) tiene que ser considerada actualmente como un
prototipo de medicina de precisión.42
Recomendación
Se
recomienda la inmunoterapia sublingual en pacientes adultos con asma asociado
a rinitis alérgica y sensibilizados a los ácaros del polvo doméstico, con
síntomas persistentes de asma a pesar de la terapia que contiene CI con dosis
bajas a medias y con FEV1 > 70 % del previsto (GINA 2), con impacto limitado
en reducción de exacerbaciones y mejoría de la calidad de vida (1 B).
8.
Pregunta. ¿Debería usarse broncodilatador de acción rápida (FABA) + corticoides
inhalados (CI) a demanda versus broncodilatador beta 2 de acción corta (SABA)
a demanda en adultos con asma escalón 2 de GINA?
Justificación
A
partir de la nueva información clínica, en 2021 las principales guías
internacionales realizaron cambios en las estrategias de tratamiento del asma.1,
2 La indicación de corticoides inhalados en dosis fija en el escalón 2 de
GINA sigue siendo la elección, ya que permite mejor (o mayor) control de la
enfermedad, además de tener una accesibilidad uniforme en el sistema de salud.1
Es importante destacar que los estudios controlados prospectivos, doble ciego,
que fueron analizados, se realizaron con la combinación budesonida-formoterol
en dosis fija.43-48 Esta estrategia de tratamiento ha demostrado con
alto nivel de evidencia en el caso de la reducción de exacerbaciones que
requieren uso de CS, pero no así para el resto de las variables, como consultas
a guardia, mejoría de la calidad de vida, control del asma y mejoría de la
función pulmonar.49
Si
bien la información analizada no aplica estrictamente a los pacientes
comprendidos en el escalón 1 de GINA, entendemos que esta estrategia podría ser
aplicada a estos pacientes con menor grado de evidencia. Pero como
recomendación fuerte a favor para el uso de la combinación budesonida-formoterol
a demanda, que es la combinación disponible en nuestro país, con el objetivo
de reducir la frecuencia de exacerbaciones que requieren corticoides sistémicos
con probable reducción de consultas a guardia.
Recomendación
Se
recomienda la utilización de broncodilatador de acción rápida + corticoides
inhalados (FABA + CI) a demanda versus broncodilatador beta 2 de acción corta
(SABA) a demanda en adultos con asma escalón 2 de GINA sin otro tratamiento, ya
que reduce la frecuencia de exacerbaciones que requieren corticoides sistémicos
(1 A) y podría disminuir las consultas a emergencias (1 C).
9.
Pregunta. ¿Deberían usarse broncodilatadores anticolinérgicos de acción prolongada
(LAMA) + CI + broncodilatador beta 2 adrenérgico de acción prolongada (LABA)
versus LABA + CI para pacientes adultos con asma grave no controlada?
Justificación
Los
broncodilatadores anticolinérgicos fueron de los primeros grupos farmacológicos
para tratar el asma, como componente natural de la belladona. Más allá
de la acción broncodilatadora, los anticolinérgicos de acción prolongada
presentan acciones antiinflamatorias por vía neuronal y no neuronal, que actúan
sobre las células inflamatorias y las moléculas.50 El tiotropio es el LAMA con mayor cantidad de información
clínica y ha sido estudiado en niños, adolescentes y adultos.51
Otros dos LAMA (glicopirronio y umeclidinio)
han sido investigados en los estudios CAPTAIN, IRIDIUM, TRIMERAN, TRIGGER,
ARGON, que evaluaron el impacto clínico de la triple terapia en un solo
inhalador de tres grupos farmacológicos (LAMA, LABA y corticoides inhalados)
en pacientes con asma moderada y grave no controlados con CI/LABA.52-55
Existen algunas diferencias en la evidencia relacionada con los tiempos de
vigencia de cada fármaco, así como la cantidad y calidad de estudios
disponibles y las combinaciones específicas de LABA + LAMA + CI.
En
una extensa revisión, que incluyó estudios con los tres LAMA (11894 niños y
adultos; edad media: 52 años [rango, 9-71 años]; 57,7 % mujeres), los
principales objetivos evaluados fueron exacerbaciones graves, control del asma
(medido mediante el cuestionario de control del asma ACQ- 7), calidad de vida
(medida con la herramienta calidad de vida relacionada con el asma AQLQ),
mortalidad y eventos adversos.56. Los resultados obtenidos
demostraron (evidencia de alta certeza) que la terapia triple versus la terapia
dual (LABA + CI) en un solo dispositivo una vez por día, se asoció
significativamente con mejoría de la función pulmonar (certeza alta), una
reducción del riesgo de exacerbaciones que requirieron CS (certeza moderada) y
en las que requirieron internación (certeza baja).56 No hubo
diferencias significativas en la calidad de vida relacionada (evidencia de
certeza alta) o mortalidad (evidencia de certeza alta) entre la terapia dual y
triple.56
La
terapia triple se asoció significativamente con un aumento de la sequedad bucal
y disfonía. Para los eventos adversos graves no hubo diferencia entre los
grupos, incluido los eventos cardiovasculares (evidencia de certeza moderada).52-55,
57-61
Uno
de los beneficios de una triple terapia fija versus la abierta puede
deberse a una mejor adhesión al tratamiento, pues se disminuiría el número de
inhaladores que deberá utilizar el paciente, así como el número de dosis. A
pesar de estos resultados, al igual que otros estudios anteriores con otra
triple terapia fija (TRIMARAN y TRIGGER), se necesitan más estudios que
confirmen estas mejoras, sobre todo respecto a las exacerbaciones.53-55
La
mayoría de los estudios de seguridad fueron realizados en pacientes con EPOC
(con mayor edad promedio y con mayor cantidad y gravedad de enfermedades
concomitantes). En asma solo un estudio de efectos cardiovasculares tiene
evidencia de certeza moderada.61, 62
Es
indicativo, según todas las guías de manejo del asma, fenotipificar
a los pacientes con asma grave.63, 64 Para el caso del abordaje
terapéutico en este escalón, la evidencia de eficacia de los LAMA es
independiente del fenotipo del asma (independientemente del grado de eosinofilia y fracción espirada de óxido nítrico-FeNO-).65, 66 Podría considerarse que la
adición de los LAMA debiera ser considerada en pacientes con obstrucción bronquial
persistente y sintomáticos y no exacerbadores
frecuentes (evidencia de certeza baja).52-55
La
guía GINA recomienda su uso en pacientes que permanecen con exacerbaciones a
pesar del tratamiento intensivo con dos controladores (corticoides inhalados y
LABA), en escalón 4 o 5.1 En la guía GEMA, los LAMA están indicados a partir
del escalón 4 y 5 en asociación a los CI y LABA.2. La guía de la
ATS/ERS los recomienda en niños, adolescentes y adultos con asma grave no
controlada a pesar del tratamiento controlador del nivel GINA 4/5.63
Recomendación
Se
recomienda la adición de un LAMA a LABA + CI, en pacientes con asma grave no
controlado, ya que produce un beneficio en la mejora de la función pulmonar y
efecto en la reducción de las exacerbaciones que requirieron CS, así como en
control del asma. No se encontró beneficio en reducción de las exacerbaciones
que requirieron internación y en la mejoría de la calidad de vida (1 B).
10.
Pregunta. ¿Es seguro usar LAMA + CI + LABA en pacientes adultos con asma grave
no controlada?
Justificación
La
fundamentación a esta pregunta está en la pregunta 9.
Recomendación
Se
recomienda la adición de LAMA al uso de LABA + CI por su seguridad en pacientes
con asma grave no controlado al no incrementar el riesgo cardiovascular (1 B).
11.
Pregunta. ¿Debería usarse un LAMA + LABA + CI según el fenotipo para pacientes
adultos con asma grave no controlada?
Justificación
La
fundamentación a esta pregunta está en la pregunta 9.
Recomendación
Se
sugiere la adición de LAMA al uso de LABA + CI, en pacientes con asma grave no
controlado, independientemente del fenotipo (2 B).
Biológicos
El
asma grave constituye del 3 % al 5 % de la población con asma. Se caracteriza
por persistencia de síntomas, mayores consultas a la emergencia o consultorios
ambulatorios no programadas, mayores hospitalizaciones, aumento en el uso de
medicación de rescate, corticoides sistémicos, antibióticos; con el
consiguiente impacto en el mayor uso de recursos en salud y aumento en la mortalidad.63,
64 El asma grave constituye un síndrome heterogéneo con múltiples
variantes clínicas. En las últimas dos décadas, se han estudiado intensamente
y se han definido diferentes fenotipos.67, 69 Establecer el fenotipo
de asma en los pacientes con asma grave no controlada constituye parte de la
acción diagnóstica o evaluativa que se debe realizar en dichos enfermos, pues
puede conllevar un tratamiento diferencial y tener implicancias pronósticas.63,
64, 67-69 Se han definido dos patrones fenotípicos inflamatorios: T2 alto
(presente en el asma alérgica y eosinofílica) y no
T2, o también llamado «T2 bajo». Ambos fenotipos T2 alto, suelen mostrar cierto
grado de superposición. La fracción de óxido nítrico exhalado, la eosinofilia y la IgE son buenos biomarcadores del fenotipo T2 alto. El asma T2 alérgica
representa el 40 %-50 % del asma grave y tiene una base atópica, orquestada por
la activación de las células T colaboradoras tipo 2 (Th2), la producción de interleuquinas (IL) 4, IL-5 e IL-13 y el cambio de isotipo en los linfocitos B hacia la producción de IgE. El asma T2 eosinofílica
representa más del 25 % del asma grave y se caracteriza por la presencia de eosinófilos en las biopsias bronquiales y en el esputo,
incluso en los que reciben tratamiento con altas dosis de glucocorticoides.
Pueden asociarse con rinosinusitis crónica y pólipos
nasales.63-64, 67-69
Las
siguientes preguntas y sus respectivas recomendaciones, están referidas al uso
de biológicos en el asma grave.
12.
Pregunta. ¿Debería usarse omalizumab versus placebo
en pacientes asmáticos graves no controlados con fenotipo T2?
Justificación
El
omalizumab es un anticuerpo monoclonal (Mab) anti-IgE humanizado que se
une a la IgE libre, evita la unión a los receptores
de mastocitos y basófilos, y que, a su vez, también
puede disminuir los receptores de IgE en las células
efectoras.63, 64
El
omalizumab está indicado en el asma tipo 2 alérgica,
con valores de IgE total entre 30 -1500 UI. La dosis
varía en función del nivel de IgE y del peso
corporal.63, 64
La
calidad de la evidencia es alta y la magnitud de los efectos beneficiosos
moderada, así como de los eventos adversos (EA) pequeña. Por ello, la relación
beneficio/riesgo es favorable a su indicación.63, 64, 71-76
La
evidencia es moderada en cuanto a la reducción de las exacerbaciones que
requieren CS y en la mejoría del FEV1.63, 64, 71-76 La evidencia es
baja para la reducción de las exacerbaciones que requieren atención en
emergencias o internación, y en la mejoría de la ACQ.63, 64, 71-76
No
hay estudios de costo-efectividad en nuestro país, si bien el costo de la droga
es alto, probablemente la relación sea favorable a su uso.
Recomendación
Se
recomienda el uso de omalizumab como tratamiento
adicional de mantenimiento para el asma grave no controlado con fenotipo T2
alérgico, en niños mayores de 6 años y adultos con sensibilización a alérgenos
perennes, para disminuir la tasa de exacerbaciones, mejorar la calidad de
vida y reducir el uso de CS, sin evidencia de aumento de efectos adversos
graves (1 B).
13.
Pregunta. ¿Debería usarse mepolizumab versus placebo
en pacientes asmáticos adultos graves no controlados con fenotipo T2?
Justificación
El
mepolizumab y reslizumab
son inhibidores de la IL 5, pero solo está disponible comercialmente en nuestro
país el mepolizumab.70
La
calidad de la evidencia es alta y la magnitud de los efectos beneficiosos,
moderada; así como de los eventos adversos (EA), pequeña. Por ello, la relación
beneficio/riesgo es favorable a su indicación.70, 77-81
La
evidencia es de grado alta en cuanto a la reducción de las exacerbaciones que
requieren CS y la reducción de las exacerbaciones que requieren atención en
emergencias o internación.70, 77-81 Es moderada en la mejoría de la
ACQ y en la mejoría del FEV1.70,77-81
No
hay estudios de costo-efectividad en nuestro país, si bien el costo de la droga
es alto, probablemente la relación sea favorable a su uso.
Recomendación
Se
recomienda el uso de mepolizumab en pacientes
asmáticos graves no controlados, de 12 años o más de edad, como tratamiento
adicional de mantenimiento para el asma grave con fenotipo T2 eosinofílico para disminuir la tasa de exacerbaciones,
mejorar la calidad de vida, reducir el uso de CS y mejorar la función pulmonar,
sin evidencia de aumento de efectos adversos graves (1 A).
14.
Pregunta. ¿Debería usarse benralizumab versus placebo
en pacientes asmáticos adultos graves no controlados con fenotipo T2?
Justificación
El
benralizumab es un inhibidor del receptor α de
la IL 5.70 La calidad de la evidencia es alta y la magnitud de los
efectos beneficiosos, moderada; así como de los eventos adversos (EA), pequeña.82-87
Por ello la relación beneficio/riesgo es favorable a su indicación.82-87
La
evidencia es de grado alto en cuanto a la reducción de las exacerbaciones que
requieren corticoides sistémicos (CS) y en la mejoría del FEV1.82-87
Es moderada en la mejoría de la calidad de vida (ACQ) y la reducción de las
exacerbaciones que requieren atención en emergencias o internación.82-87
No
hay estudios de costo-efectividad en nuestro país, si bien el costo de la droga
es alto, probablemente la relación sea favorable a su uso.
Recomendación
Se
recomienda el uso de benralizumab en pacientes
asmáticos adultos graves no controlados como tratamiento adicional de
mantenimiento para el asma grave con fenotipo T2 eosinofílico,
para disminuir la tasa de exacerbaciones, mejorar la calidad de vida, reducir
el uso de CS y mejorar la función pulmonar, sin evidencia de aumento de efectos
adversos graves (1 A).
15.
Pregunta. ¿Debería usarse dupilumab versus placebo en
pacientes asmáticos graves no controlados con fenotipo T2?
Justificación
El
dupilumab es un inhibidor de la subunidad α del
receptor de IL4 que interfiere la acción de las IL 4 y IL 13.88
La
calidad de la evidencia es alta y la magnitud de los efectos beneficiosos,
moderada; así como de los eventos adversos (EA), pequeña.88-93 Por
ello la relación beneficio/riesgo es favorable a su indicación.88-93
La
evidencia es de grado alto en cuanto a la reducción de las exacerbaciones que
requieren CS, la reducción de las exacerbaciones que requieren atención en
emergencias o internación, en la ACQ y en la mejoría del FEV1.88-93
No
hay estudios de costo-efectividad en nuestro país, si bien el costo de la droga
es alto, probablemente la relación sea favorable a su uso.
Recomendación
Se
recomienda el uso de dupilumab, como tratamiento
adicional de mantenimiento para el asma grave no controlado con fenotipo T2,
en niños desde los 6 años y adultos, o asociado a otras comorbilidades T2 (dermatitis
atópica y rinosinusitis crónica con poliposis nasal RSCc/PN) para
disminuir la tasa de exacerbaciones, mejorar la calidad de vida, reducir el uso
de CS y mejorar la función pulmonar, sin evidencia de aumento de efectos
adversos graves (1 A).
CONCLUSIÓN GENERAL
BIOLÓGICOS (TABLA 3)
El
asma grave no controlada se asocia a disminución de la calidad de vida,
aumento de las exacerbaciones, ingresos hospitalarios con frecuente
utilización de corticoides sistémicos y aumento del riesgo de muerte.63,
64 Es necesario fenotipificar al paciente con
asma grave no contralada (AGNC) para indicar el biológico preciso para cada
fenotipo paciente.63, 64
Los
biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2 han demostrado mejoría en el
control de la enfermedad, siempre como terapia adicional al tratamiento de
mantenimiento en pacientes con AGNC (paso 5 GINA, paso 6 GEMA).1, 2, 63,
64, 94
CONCEPTOS FINALES
La
metodología modificada Delphi es una técnica bien definida para arribar a
consenso de especialistas en áreas de incertidumbre, y es muy útil en particular
para la toma de decisiones en situaciones médicas donde la evidencia científica
es pobre o no existe.13, 14 Una de sus fortalezas de este documento
es que se arribó dentro de dos rondas a un acuerdo en el 100 % de los
participantes. Otra fortaleza es que los especialistas fueron seleccionados por
las dos sociedades científicas por su experiencia en los temas por tratar. La
técnica Delphi sugiere que hasta la participación de doce especialistas es
suficiente y recomendable.13, 14 Todos los autores tuvieron la
oportunidad de votar libremente y expresar sus posturas en los momentos de
debate. Este manuscrito presenta también algunas limitaciones. La ausencia de
la participación de médicos clínicos, podría limitar, de alguna manera, la opinión
con respecto al tema de adherencia o manejo del asma, particularmente en las
formas más leves de la enfermedad. Otra limitación es que la opinión de los
especialistas demostrada en la selección de bibliografía que la fundamentó o la
experiencia propia en el tema, no refleja toda la evidencia publicada en el
área. Además, es de validez temporal limitada, ya que puede cambiar con la
aparición de nueva información científica, y que debe ser interpretada
racionalmente y complementada en el futuro con mayores investigaciones,
especialmente en las áreas de mayor incertidumbre.
En
conclusión, este documento provee recomendaciones basadas en opinión de
especialistas y fundamentada en evidencia científica en cuanto a la importancia
en el manejo del asma de mejorar la adherencia al tratamiento y seguimiento
través de diferentes estrategias, en especial por el frecuente mal control del
asma en nuestro país.7, 8 Así mismo, provee recomendaciones
actualizadas en algunos aspectos críticos del tratamiento desde el asma leve al
grave.
PUNTOS CLAVE
Conocimiento
actual
A
pesar de los avances en el manejo del asma y el tratamiento preventivo que
mejora la calidad de vida y disminuye la morbimortalidad, sigue existiendo mal
control del asma en nuestro país y una inaceptable tasa de hospitalizaciones y
mortalidad.
Contribución
del artículo al conocimiento actual:
Especialistas de dos sociedades médicas, que están comprometidas
en generar acciones para mejorar el control del asma en nuestro país,
realizaron recomendaciones adaptadas localmente en diferentes aspectos
críticos del manejo de asma y su tratamiento.
Agradecimiento
Los
autores agradecen la colaboración de los Dres. Alejandro Videla y, como
asesores metodológicos, a Damián Silva y Vanesa Kirchuk.
Conflicto
de intereses:
Este
manuscrito no fue subvencionado por ninguna compañía farmacéutica, sino que
fue un proyecto de educación para pares originado en ambas sociedades
científicas auspiciantes.
Pablo
Moreno: No tiene conflicto de interés.
Susana
Luhning: No tiene conflicto de interés.
Anahí
Yáñez: Investigadora de estudios clínicos de GSK, AstraZeneca,
Sanofi Chiessi, Novartis,
MDS, Roche, Faes, TEVA, Avillon,
Bayer, Sanofi Gynzene. Asesoría médica de GSK, Astra Zeneca, Eurofarma,
Sanofi Genzyme, Novartis. Actividades de educación
médica continua de Sanofi Genzyme, GSK.
Ana
Stock: Investigadora de estudios clínicos para AstraZeneca,
Sanofi, GSK, Novartis, Chiesi,
Zambón, Bristol, Bayer, MSD y Roche. Actividades de
educación médica continua de AstraZeneca,
Sanofi, GSK, ELEA Phenix, Novartis. Asesoría médica
para GSK, AstraZeneca, Sanofi y ELEA Phoenix.
Gabriel
Gattolin: Disertante e Investigador de estudios
clínicos de AstraZeneca, Sanofi, Novartis,
GSK, Abbvie, Roche, Amgen, Lilly, Pfizer, TEVA Pharma, Chiessi y Takeda.
Walter
Mattarucco: Disertante en actividades de educación
médica continua de AstraZeneca.
Investigador en asma para Novartis, Sanofi, AstraZeneca.
Martín
Maillo: Investigador de estudios clínicos para GSK, Novartis, AstraZéneca, Forrest, Pearl, Chiesi, Sanofi,
Roche, Janssen, TRI, Insmed
y Zambon. Ha recibido honorarios como disertante o
consejero de GSK, AstraZéneca, Novartis
y Sanofi/Genzine.
Marcos
Hernández: Actividades de educación médica continua de
ELEA, Boehringer Ingelheim,
AstraZeneca, GSK, Tuteur.
Martín
Sivori: Actividades de educación médica continua de ELEA, GSK, TEVA, AstraZeneca.
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| Mujer joven con afectación pulmonar bilateral y alteración de la conciencia | ||
Autores: Churin Lisandro |
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