Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 22, Número 4 - Diciembre 2022

Artículos Originales

Estudio aleatorizado, cruzado, de no inferioridad para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de dos formulaciones de budesonida/fumarato de formoterol en adultos asmáticos

Randomized, Crossover, Non-Inferiority Study to Evaluate the Efficacy, Safety and Tolerability of Two Budenoside/Formoterol Fumarate Formulations in Asthmatic Adults

Autor : Esquivel Florencia1, Costantini Andrea2, Maspero Jorge3, Simón Gonzalo2, Moorat Anne, Mallett Steve, Carbone Ma. Florencia4, Penna Ma. Inés4

1 Laboratorios Phoenix SAICF. , 2GlaxoSmithKline Argentina, 3CIDEA Argentina, 4Laboratorios ELEA Phoenix S.A.

https://doi.org./10.56538/ramr.NNQC9291

Correspondencia : Florencia Esquivel E-mail: floresqui07@yahoo.com.ar

RESUMEN

El asma es un grave problema de salud mundial. Según el último informe del Ministerio de Salud, 1 380 000 sujetos padecen asma en la Argentina.1 Las guías internacionales (Europa, Estados Unidos, OMS) varían en su enfoque para definir la equivalencia y la posibilidad de intercambio de los productos para inhalación respiratorios. Si bien es posible un enfoque in vitro, en general las guías recomiendan brindar más indi­cios clínicos que avalen la posibilidad de intercambiar el producto innovador por otro posteriormente desarrollado con iguales principios activos en polvo seco para inhalar. Este estudio, aleatorizado de fase IV, se realizó para establecer la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Neumoterol® 400 en comparación con el producto medicinal de refe­rencia Symbicort forte budesonida/fumarato de formoterol 320/9 μg, indicados 2 veces al día en pacientes asmáticos. Además, se evaluó la preferencia de los pacientes por uno u otro dispositivo.

Se demostró la no inferioridad de la formulación evaluada en comparación con el pro­ducto medicinal de referencia. El límite inferior del IC del 95% para la diferencia entre los tratamientos fue mayor que el margen predefinido de no inferioridad de –125 mL (diferencia: 0,044 l [IC del 95%: –0,008 a 0,096]). Asimismo, se comprobaron valores más altos para el AUC0-10h del FEV1 y un mayor cambio respecto del puntaje basal en la prueba de control del asma el día 29 para las cápsulas de budesonida/fumarato de formoterol 400/12 μg. En un análisis exploratorio sobre la preferencia de los pacientes por los dispositivos, una mayor proporción de participantes expresaron su preferencia global por la cápsula de budesonida/fumarato de formoterol 400/12 μg. No se informa­ron diferencias en la incidencia de AE o SAE (del inglés Adverse event: evento adver­so y Severe Adverse Event: evento adverso severo) graves durante el tratamiento o después de este. El perfil de seguridad de ambos productos en general concordó con el perfil comprobado de budesonida/fumarato de formoterol.

Palabras clave: Asma; Budesonida; Fumarato de formoterol; Dispositivo inhalatorio

ABSTRACT

Asthmais a serious worldwide health problem. According to the last report of the Min­istry of Health, 1,380,000 subjects suffer from asthma in Argentina.1 The International Guidelines (Europe, United States, WHO [World Health Organization]) have varying approaches to define the equivalence and possibility of switching respiratory inhalation products. Whereas an in vitro approach is possible, in general Guidelines recommend providing more clinical evidence that support the possibility of switching from the inno­vative product to another one subsequently developed with the same active ingredient in the form of dry powder inhaler. This randomized, phase IV study has been conduct­ed to establish the efficacy, safety and tolerability of Neumoterol® 400 compared to the reference medicinal product Symbicort forte, budenoside/formoterol fumarate 320/9 μg twice a day in asthmatic patients. Also, the patients’ preference for one device or the other has been evaluated.

Theevaluated formulation has proven to be non-inferior compared to the reference medicinal product. The lower 95% CI (confidence interval) limit for the difference be­tween treatments was higher than the predefined non-inferiority margin of –125 mL (difference: 0.044 l [95% CI: –0.008 to 0.096]). Also, higher values were evidenced for the AUC0-10h (are under the curve) of the FEV1 (forced expiratory volume in the first second) and a more important change of the baseline score in the asthma control test on day 29 for the budenoside/formoterol fumarate capsules of 400/12 μg. In one exploratory test about the patients’ preference for one device or the other, a higher pro­portion of participants expressed their global preference for the budenoside/formoterol fumarate capsule of 400/12 μg. No differences were reported in the incidence of AEs (adverse events) or SAEs (serious adverse events) during or after the treatment. The safety profile of both products in general agreed with the verified profile of budenoside/ formoterol fumarate.

Key words: Asthma; Budenoside; Formoterol fumarate; Inhalation device.

Recibido: 05/06/2021

Aceptado: 03/10/2022

INTRODUCCIÓN

El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas, caracterizada por una hiperreactividad de la vía aérea que produce episodios recurrentes de sibilancias, falta de aire, opresión de pecho y tos, en especial, por la noche o a la mañana temprano. El asma es una enfermedad de alta prevalencia y representa un importante problema de salud pública.2, 3

Las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA)3 destacan la necesidad de tratar la inflamación de las vías aéreas en el asma, así como también de reconocer la importancia de los medicamentos inhalados profilácticos, como los corticosteroides inhalados (ICS) y las combina­ciones de ICS/b-agonistas adrenérgicos de acción prolongada (LABA) (también denominados b-2 agonistas de acción prolongada), como el producto que contiene la combinación de budesonida/fuma­rato de formoterol (BFF).3

Symbicortforte® (con inhalador turbuhaler®) fue autorizado en el año 2010 en la Argentina para tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).4

El laboratorio Phoenix desarrolló Neumoterol® 400, una combinación de dosis fija con BFF en polvo seco (DPI), en cápsulas, a administrarse mediante un inhalador de dosis única provisto por la empresa Plastiape. Esta formulación consiste en una cápsula que contiene una pequeña cantidad de polvo que comprende una mezcla de 400 μg de budesonida micronizada, 12 μg de fumarato de for­moterol micronizado y excipientes. La formulación está indicada como terapia de mantenimiento para el asma y para tratar a los pacientes que sufren de EPOC. Las guías internacionales de Europa, los Estados Unidos y la OMS, entre otras, varían en cuanto al enfoque para establecer la posibilidad de intercambio y la equivalencia de los productos respiratorios para inhalación. Si bien es posible un enfoque in vitro, en general las guías recomiendan brindar más indicios clínicos que avalen la posi­bilidad de intercambiar diferentes formulaciones de iguales principios activos. No obstante, en las regiones con mercados emergentes, el enfoque regulatorio de brindar licencias comerciales para los inhaladores respiratorios en general se basa en establecer una equivalencia farmacéutica solo a través de análisis in vitro. En el caso de la Argentina, la cápsula de BFF (Neumoterol® 400) se aprobó solamente sobre la base de indicios in vitro.

El actual estudio de fase IV se realizó para demostrar la no inferioridad (objetivo primario) y recoger indicios científicos en cuanto a la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad, así como también la preferencia de los pacientes por la cápsula de BFF 400/12 μg (Neumoterol®) en comparación con el producto medicinal de referencia (PMR) BFF 320/9 μg (Symbicort forte®) en pacientes asmáticos.

MÉTODOS

Diseño del estudio

Se trató de un estudio de fase IV, multicéntrico, abierto, aleatorizado, cruzado en dos sentidos, de no inferioridad para comparar la eficacia, la segu­ridad y la tolerabilidad de Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) administrado mediante su dispositivo in­halador específico y el PMR, Symbicort forte® (BFF 320/9 μg) administrado mediante su dispositivo turbuhaler® en sujetos asmáticos adultos. Figura 1.

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Figura 1. Diseño del estudio.

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y Conferencia internacional de armonización (ICH) y todos los requisitos vigentes de privacidad del sujeto, además de los principios éticos que se detallan en la Declaración de Helsinki 2008. Se obtuvo el consentimiento informado escrito de cada sujeto antes de realizar cualquier procedimiento especí­fico del estudio.

El estudio consistió en seis fases: la preselección, la selección/preinclusión (4 semanas), el período de tratamiento 1 (4 semanas), el reposo farmacológico (por lo menos, 4 semanas), el período de tratamiento 2 (4 semanas) y el seguimiento (1 semana). La dura­ción total para cada sujeto fue de, al menos, 17 se­manas. El cronograma incluyó hasta seis visitas del estudio y un llamado telefónico de seguimiento.

En la visita de preselección, se obtuvo el con­sentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación y cambio en el régimen de medicación de cada participante. En la preselección, se instru­yó a los pacientes acerca de la visita de selección y de preinclusión. En la visita 1 (visita de selección y de preinclusión), los sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión ingresaron en un período de preinclusión de 4 semanas. La información sobre los criterios de inclusión y de exclusión se detalla en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1. Criterios de inclusión
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Tabla 2. Criterios de inclusión
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Durante el período tanto de preinclusión como de reposo farmacológico, todos los sujetos recibie­ron 400 μg de budesonida mediante el DPI 2 × d. Se permitió que todos los participantes usaran medicación de rescate (inhalador con medidor de dosis presurizado de salbutamol 100 μg) durante todo el período del estudio y hasta la visita 5.

Al final del período de preinclusión, los pacientes volvieron a ser evaluados; se le indicó a cada sujeto que se autoadministrara el tratamiento del estudio en cada período de tratamiento durante 4 sema­nas de la siguiente manera, según el cronograma de aleatorización: a) inhalación de una cápsula de Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) mediante su dispositivo, 2 veces por día: una cápsula por la mañana y otra por la tarde/noche (aproxima­damente 12 h después). b) inhalación de PMR mediante turbuhaler® (BFF 320/9 μg) 2 veces por día cada mañana y cada tarde (aproximadamente 12 h después). Luego de una fase de reposo farma­cológico de 4 semanas, los participantes pasaron al tratamiento alternativo según el cronograma de aleatorización. Se llevaron a cabo evaluaciones de eficacia, farmacodinámica (PD), encuesta de preferencia de los pacientes por los dispositivos y evaluaciones de seguridad.

Los sujetos elegibles a fin de participar en el es­tudio debían tener en la visita 1 (visita de selección y de preinclusión), un mejor volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) antes del bron­codilatador entre ≥ 40% al ≤ 85% del valor normal previsto. El porcentaje previsto se calculó usando las ecuaciones de referencia de la Iniciativa Global de la Función Pulmonar de la Sociedad Respirato­ria Europea5 y aplicando ecuaciones o ajustes por etnia según correspondiera. La reversibilidad de la enfermedad fue demostrada con la mejora del FEV1 (≥ 12% y ≥ 200 mL) en un lapso de 10 min a 40 min luego de 2 a 4 inhalaciones de aerosol para inhalar de salbutamol (o tratamiento de nebulización equi­valente con solución de salbutamol). Asimismo, el límite de estabilidad del FEV1 se consideró un punto de referencia del estado de asma del sujeto en la pre­inclusión y se usó para la comparación durante toda la fase de tratamiento a fin de evaluar la seguridad del sujeto. Se calculó en la visita 2 como el 75% del mejor FEV1 antes del salbutamol.

Los sujetos eran retirados del estudio si no asis­tían a la clínica para realizar una visita requerida por el estudio y si no regresaban para la visita reprogramada o no podían contactarse a fin de reprogramar la visita omitida. Si se continuaba sin poder contactar al participante, se consideraba que el sujeto se había retirado del estudio con un motivo primario de “perdido en el seguimiento”. Además, los sujetos se retiraban si se cumplía al­guno de los siguientes criterios luego de tener en cuenta la duración promedio del QTc de electrocar­diogramas por triplicado: a) QTc > 500 ms; b) QT sin corregir > 600 ms; c) aumento de al menos 60 ms en relación con el QTc basal.

No se permitían privilegios o exenciones al protocolo, excepto por inquietudes de seguridad inmediatas.

Cumplimiento: Los sujetos recibieron el trata­miento del estudio en su casa, excepto las dosis matinales de las visitas 2 a 5, que recibieron en la clínica, y fueron observados por el personal del estudio para garantizar una administración adecuada. El cumplimiento de los participantes se evaluó en las visitas clínicas 3 y 5 y en la disconti­nuación prematura revisando el contador de dosis del dispositivo del PMR y contando las cápsulas sin usar. Si la tasa de cumplimiento era inferior al 80% o superaba el 120%, se volvía a educar al paciente con respecto a la dosis indicada. Si el tratamiento se suspendía prematuramente durante el estudio o si el cumplimiento estaba reiteradamente fuera del rango aceptable, se contactaba al monitor del centro a fin de analizar la elegibilidad del partici­pante para continuar en el estudio.

El cumplimiento del tratamiento por parte del sujeto también se evaluó mediante un contacto telefónico al final de la segunda semana de cada período de tratamiento. El médico/el personal del centro le había mostrado a cada sujeto cómo leer con precisión los dispositivos antes de que comen­zara el estudio.

Criterios de valoración: El criterio de valoración primario de eficacia fue el cambio respecto del valor basal en el FEV1 valle en la mañana del día 29. Se definió como FEV1 valle al valor matinal antes del broncodilatador y antes de la dosis, 12 h después de la última dosis vespertina (día 28), al concluir cada período de tratamiento.

Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyeron el área bajo la curva (AUC) del FEV1 de 0-10 h al inicio de cada período de tratamiento (0 [antes de la dosis], 5 min, 15 min, 30 min; 1, 2, 5 y 10 h después de la dosis matinal el día 1) y el cambio respecto del valor basal en el puntaje de la prueba de control del asma (ACT)6 luego de las 4 semanas de cada período de tratamiento. Se obtuvieron mediciones de espirometría usando equipos que cumplieran con las recomendaciones mínimas de rendimiento de la Sociedad Torácica Estadouniden­se7 o que las superaran. Todos los centros usaron su propio equipo de espirometría. Se registró el FEV1 más alto a partir de tres esfuerzos aceptables. Para determinar el AUC0-10 horas, se midió el FEV1 en las visitas clínicas 2 y 4, a los 0 (antes de la dosis), 5, 10 y 20 min; y a las 1, 2, 5 y 10 h después de la dosis matinal. La ACT fue un cuestionario autocomple­tado de 5 ítems desarrollado para medir el control del asma del sujeto y que podía completarse con rapidez y facilidad en la práctica clínica.6

La preferencia del sujeto por el dispositivo al final de cada período de tratamiento se definió como un criterio de valoración exploratorio. Dicha preferencia se analizó usando un cuestionario. Durante la visita 3, se les pedía a los participantes que completaran una encuesta de 3 preguntas; durante la visita 5 (fin del estudio), se completaba una encuesta de 4 preguntas.

Los criterios de valoración de seguridad inclu­yeron el cambio respecto del valor basal en los signos vitales (pulso y presión arterial), el electro­cardiograma y las evaluaciones de la bioquímica clínica, la incidencia de eventos adversos (AE) durante cada período de tratamiento, la inciden­cia de exacerbaciones del asma (definidas como el agravamiento del asma que exige un tratamiento que no sea el del estudio o salbutamol de rescate, incluso la necesidad de corticoides inhalados o sistémicos, o una visita a la guardia u hospitalización), la incidencia de exacerbaciones graves del asma (definidas como el deterioro del asma que requiere de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días u hospitalización o visita a la guardia a causa del asma que exigió corticoides sistémicos), la incidencia de candidiasis oral evaluada mediante examen y discontinuación prematura.

Análisis estadístico: Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en el criterio de valoración primario de eficacia. El cálculo de la variabilidad se obtuvo a partir de un estudio anterior,9 en el que la desviación estándar intrasujeto observada fue de 210 mL. Asumiendo ese valor, se requerirían 168 sujetos para demostrar la no inferioridad del inhalador de Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) y PMR con BFF 320/9 μg 2 veces por día, en adultos asmáticos, teniendo en cuenta una diferencia ver­dadera de –50 mL con una potencia del 90% y un nivel de significancia unilateral del 2,5%.

Se determinó –125 mL como margen de no inferioridad de según las diferencias clínicas mí­nimas importantes (MCID) para esta población de pacientes. Se demostró anteriormente que las MCID para un rango de pacientes asmáticos era de 230 mL.9 A fin de considerar una tasa de abandono de 10% aproximadamente, el número planificado de sujetos para aleatorizar fue de 187 participantes. Debían seleccionarse alrededor de 234 sujetos y se suponía una tasa de fracaso del 20% para poder llegar a 187 sujetos aleatorizados y obtener 168 sujetos que completaran el estudio.

Se usó un análisis con intención de tratar (ITT) para el análisis primario de eficacia. Se llevó a cabo un análisis de eficacia de respaldo usando la población por protocolo (PP). Se hicieron análisis de seguridad con la población de seguridad. No se planeó un análisis interino para este estudio.

El análisis primario de eficacia se realizó usando un análisis de covarianza de efectos mixtos con el FEV1 basal, el grupo de tratamiento y el período como efectos fijos, y el sujeto como coeficiente aleatorio. La no inferioridad se evaluó examinando el límite inferior del intervalo de confianza (0,025 nivel de significancia unilateral) comparándolo con el margen de no inferioridad de –125 mL. Se hicieron otras comparaciones entre el producto en estudio (BFF 400/12 μg) administrado mediante un inhalador de cápsula y el PMR (BFF 320/9 μg) para los criterios de valoración secundarios. Se consideró que dichas comparaciones brindaban respaldo, y no se aplicaron ajuste de multiplicidad. Se usaron versiones actuales del software SAS.

RESULTADOS

Datos basales

Se enrolaron en el estudio un total de 239 sujetos, y fueron aleatorizados 199 sujetos (Figura 2). Entre los sujetos aleatorizados, 184 participantes (92%) completaron el estudio, y 15 sujetos (8%) se retiraron. Los motivos frecuentes para retirarse fueron el retiro del consentimiento (n = 6; 3%) y desviaciones respecto del protocolo del estudio (n = 4; 2%). Ningún sujeto se retiró por falta de eficacia. La disposición de los sujetos según el período de tratamiento se resume en la Tabla 3.

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Figura 2. Disposición de sujetos.

Tabla 3. Resumen de la disposición de los sujetos (población con intención de tratar)
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La demografía se aplica a ambos grupos debido al diseño cruzado del estudio. La mediana de edad de los participantes fue de 47 años, y la mayoría de los sujetos fueron mujeres (71%). Se brinda una descripción completa de las características basales en la Tabla 4.

Tabla 4. Características demográficas (población ITT, n = 199)
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En la visita de selección, la media del FEV1 antes del broncodilatador fue de 1,922 L (66,31% del va­lor normal previsto), y la media del FEV1 posterior al broncodilatador fue de 2,393 L (82,56% del valor normal previsto). La media de la reversibilidad del FEV1 fue de 470,60 mL (25,38%).

Se informaron factores de riesgo cardiovascular en 49 sujetos (25%), incluidas hipertensión (n = 43; 22%), hiperlipidemia (n = 10; 5%) y diabetes (n = 9; 5%). Durante el estudio, 106 participantes (53%) recibieron un medicamento concomitante o más. Los que se recetaron con más frecuencia fue­ron los analgésicos, los fármacos antihipertensivos y los antihistamínicos.

El cumplimiento del tratamiento fue de al menos el 80% para la mayoría de los participan­tes (188/191 sujetos [98,4%] para la cápsula de Neumoterol® 400 y 183/187 sujetos [97,8%] para el PMR. La mediana de cumplimiento estuvo en el rango del 94%-97% para ambas formulaciones durante cada período de tratamiento.

Resultados de eficacia: El criterio de valoración primario de eficacia fue el cambio respecto del valor basal en el FEV1 valle en la mañana del día 29. Para ambos tratamientos, hubo un aumento del FEV1 valle matinal en la población ITT. La media del aumento de los mínimos cuadrados (LS) ajustados al modelo fue de 0,194L para Neumoterol® 400 y de 0,150 L para el PMR. Quedó demostrada la no inferioridad de la cápsula de Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg): el límite inferior del intervalo de confianza (IC) del 95% para la diferencia de trata­miento fue mayor que el margen de no inferioridad predeterminado de –125 mL (diferencia de 0,044 L; IC del 95%: –0,008; 0,096) (Figura 3).

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Figura 3. Media de los FEV1 (L) valle y los IC 95% en cada visita del estudio, por tratamiento (Población ITT).

Un análisis realizado en la población PP concor­dó con el análisis primario en la población ITT. La no inferioridad de la cápsula de Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) quedó demostrada al compararla con el PMR (BFF 320/9 μg) (diferencia de trata­miento: 0,043 l; IC del 95%: –0,012; 0,098).

Para ambos tratamientos, hubo una mejora en el FEV1 valle desde el período basal hasta el día 29 del período 1 (de la visita 2 a la visita 3) y desde el período basal hasta el día 29 del período 2 (de la visita 4 a la visita 5). Si bien el FEV1 valle des­cendió durante la fase de reposo farmacológico de 4 semanas entre los períodos 1 y 2, permaneció por encima del valor basal antes del tratamiento (es decir, la media del FEV1 valle en el período basal para el período 2 [visita 4] fue apenas mayor que el nivel observado en el período basal para el período 1 [visita 2], independientemente del tratamiento).

El AUC0-10 horas del FEV1 al comienzo de cada período de tratamiento fue un criterio de valora­ción secundario de eficacia. En la población ITT, el AUC0-10 horas del FEV1 el Día 1 fue 0,98 L*h (IC del 95%: 0,576; 1,384) más alto para Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) (Figura 4).

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Figura 4. Media de los FEV1 seriados y el IC del 95% a cada punto de tiempo (Población ITT).

En la población ITT, ambos tratamientos se asociaron con un aumento desde el período basal hasta el día 29 en el puntaje de la ACT (otro criterio de valoración secundario de eficacia). La media del aumento en los LS ajustada al modelo fue de 1,6 puntos para Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) y de 1,0 punto para el PMR (BFF 320/9 μg). Esta diferencia de tratamiento favoreció a la cápsula de BFF 400/12 μg, al haber una diferencia de 0,6 puntos (IC del 95%: 0,1; 1,1).

Resultados de seguridad: Se informaron AE durante el tratamiento en 33 pacientes (17%) con la cápsula de BFF 400/12 μg y 37 sujetos (19%) que recibieron BFF 320/9 μg. Se informaron AE posteriores al tratamiento en 17 (9%) y en 22 participantes (11%), respectivamente. Se informó cualquier AE durante el tratamiento o con poste­rioridad a este en 47 sujetos (24%) para la cápsula de BFF 400/12 μg y en 51 pacientes (26%) para BFF 320/9 μg. No hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la incidencia de al menos un AE durante el tratamiento o luego de este, entre ambos grupos de tratamiento (índice de probabili­dades: 0,8875; IC del 95%: 0,510; 1,544) (Tabla 5). No se informaron muertes y ninguna participante quedó embarazada durante el estudio.

Tabla 5. Generalidades de los AE
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Se informó un AE serio durante el tratamiento para la cápsula de BFF 400/12 μg (colelitiasis), y se informó un AE serio durante el tratamiento para BFF 320/9 μg (erupción) que llevó a la dis­continuación definitiva del fármaco del estudio). El investigador no consideró que ninguno de estos AE serios estuviera relacionado con el fármaco del estudio. No se informaron SAE posteriores al trata­miento. Ningún sujeto interrumpió el tratamiento ni fue discontinuado del estudio a causa de un AE durante el tratamiento o después de este con la cápsula de BFF 400/12 μg. Los AE informados con más frecuencia durante el tratamiento se resumen en la Tabla 6. Los AE que se informaron en, al menos, 2% de los participantes de cualquier grupo fueron dolor de cabeza (4% y 3%, respectivamente), rinitis (2% y 3%) y bronquitis (1% y 3%).

Tabla 6. AE más frecuentes (≥ 2 %) durante el tratamiento según la clase de sistema y órgano (población de seguridad)
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Los AE informados con más frecuencia con pos­terioridad al tratamiento fueron infecciones e in­festaciones (4% para Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) y 5% para el PMR (BFF 320/9 μg)), trastornos del sistema nervioso (1% y 4%, respectivamente), trastornos gastrointestinales (2% y 2%), y tras­tornos osteomusculares y del tejido conectivo (2% y 0%). El dolor de cabeza representó el único AE posterior al tratamiento que informaron al menos el 2% de los sujetos de cualquier grupo (2% para BFF 400/12 μg y 0% para BFF 320/9 μg).

El investigador consideró que dos AE durante el tratamiento (palpitaciones y dolor de cabeza) y 1 AE posterior al tratamiento (aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre) estuvieron re­lacionados con la cápsula de BFF 400/12 μg. Para BFF 320/9 μg ninguno de los AE durante el tra­tamiento o luego de este se consideró relacionado con el producto.

Dos sujetos (1%) presentaron una exacerbación moderada del asma durante el tratamiento con BFF 400/12 μg. Un participante (1%) tuvo una exacerbación grave del asma durante el trata­miento en el tratamiento con BFF 320/9 μg. Todas estas exacerbaciones del asma se resolvieron luego de la intervención médica. Un paciente presentó una exacerbación moderada del asma después del tratamiento al concluir el período de tratamiento con BFF 320/9 μg, la cual se resolvió.

No se informaron diferencias clínicamente rele­vantes entre ambos tratamientos en la tendencia central para los valores de bioquímica clínica en el período basal o el día 29, ni cambios desde el período basal hasta el día 29, incluidos los niveles de glucosa y potasio. No se advirtieron diferencias entre ambos tratamientos en cuanto a los cambios en la presión arterial o la duración del intervalo QT desde antes de la dosis hasta 30 min después de la dosis el día 29.

Hubo un pequeño incremento de la frecuencia cardíaca desde antes de la dosis hasta 10 min después de la dosis el día 29 para BFF 400/12 μg (media del aumento de los LS de 1,3 latidos/min), mientras que la frecuencia cardíaca para BFF 320/9 μg permaneció esencialmente invariable. Esta diferencia entre tratamientos para el cambio en la frecuencia cardíaca fue estadísticamente sig­nificativa (diferencia: 1,2 latidos/min; IC del 95%: 0,1; 2,3). La diferencia fue transitoria, y no hubo diferencias entre la cápsula de BFF 400/12 μg y BFF 320/9 para el cambio en la frecuencia cardíaca desde antes de la dosis hasta 30 min después de la dosis el día 29 (diferencia: 0,2 latidos/minutos; IC del 95% –0,7; 1,2). No se informaron eventos de taquicardia durante el estudio, pero un parti­cipante tuvo un AE de palpitaciones leves 3 días después de iniciar el tratamiento con la cápsula de BFF 400/12 μg. No hubo diferencias entre los dos tratamientos para el cambio en la presión arterial sistólica o diastólica desde antes de la dosis hasta 30 min después de la dosis el día 29.

Criterio de valoración exploratorio: La prefe­rencia de los sujetos por los dispositivos al final de cada período de tratamiento se definió como un criterio de valoración exploratorio. Una proporción más alta de sujetos informaron que Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) era «muy cómodo de usar» en comparación con el PMR (BFF 320/9 μg), (41% frente al 27%, respectivamente), “muy simple de usar” (44% frente al 25%), y estuvieron muy seguros de haber usado el medicamento satisfac­toriamente (41% frente al 21%). En general, más participantes manifestaron preferencia por el inhalador de Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg), 50% frente al 32%. Se dispone de una descripción detallada en la Tabla 7.

Tabla 7. Preferencia del paciente por el dispositivo (criterio de valoración exploratorio) al final de cada período de tratamiento (población ITT)
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DISCUSIÓN

El asma es un grave problema de salud mundial. Su prevalencia está en alza en muchos países, en espe­cial, entre los grupos pediátricos. Esta enfermedad les impone una carga inaceptable a los sistemas sanitarios y la pérdida de la productividad laboral.2

En este estudio de fase IV, quedó demostrada la no inferioridad de la eficacia de un inhalador con cápsula de BFF 400/12 μg (Neumoterol® 400) en comparación con el PMR (BFF 320/9 μg) adminis­trados 2 veces al día en adultos asmáticos. BFF 400/12 μg (Neumoterol® 400) demostró mejoras en los parámetros de la función pulmonar y el control de los síntomas al final del período de tratamiento de 4 semanas.

Es importante destacar que no se informó una diferencia entre ambos tratamientos en cuanto a la incidencia de AE o de AE serios durante el tra­tamiento o después de este. En general, el perfil de seguridad de ambas estrategias de tratamiento fue similar al que se informó antes para BFF.10 Se informaron dos AE serios, pero ninguno de los dos se consideró relacionado con el fármaco del estudio.

No se informó una diferencia entre ambas estra­tegias de tratamiento en cuanto al cambio desde el período basal hasta el día 29 en la frecuencia cardíaca antes de la dosis, la presión arterial antes de la dosis, el QTc antes de la dosis, los niveles de glucosa o los niveles de potasio.

Es interesante destacar que una evaluación ex­ploratoria de la preferencia de los participantes por los dispositivos reveló que una mayor proporción de sujetos manifestaron una preferencia global por la cápsula de BFF 400/12 μg en comparación con la inhalación del PMR con BFF 320/9 μg (50% frente al 32%, respectivamente). Pocos estudios examinaron las preferencias de los pacientes con diagnóstico de asma o EPOC11 respecto a los dis­positivos para inhalación. Este aspecto representa un factor clave a fin de mejorar el cumplimiento del tratamiento.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Si bien podría considerarse una debilidad del presente que sea de diseño abierto, realizar un estudio ciego para medicamentos de vía inhalatoria en los cuales el dispositivo no es intercambiable, no es factible. Por este motivo para mejorar la sensibilidad del estudio, se realizó un diseño cruzado en lugar de paralelo. Así mismo la modalidad abierta permi­tió adicionalmente la valoración exploratoria de preferencia del paciente por el tipo de dispositivo.

Otras limitaciones son la aleatorización por centros y la realización de espirometrías realizadas con equipos comparables pero distintos en cada centro y no centralizadas.

CONCLUSIONES

Quedó demostrada la no inferioridad de la cápsula de Neumoterol® 400 (BFF 400/12 μg) evaluada en pacientes adultos asmáticos en comparación con el PMR (BFF 320/9 μg). Se observó una tendencia favorable con BFF 400/12 en la mejora en la fun­ción pulmonar el 1° día (AUC 0-10 FEV1) y en el control de los síntomas (ACT) del día 29.

Ambas formulaciones fueron bien toleradas y tuvieron un perfil de seguridad congruente con las investigaciones anteriores. No se informaron informaron dos AE serios, pero ninguno de los dos se consideró relacionado con el fármaco del estudio.

No se informó una diferencia entre ambas estra­tegias de tratamiento en cuanto al cambio desde el período basal hasta el día 29 en la frecuencia cardíaca antes de la dosis, la presión arterial antes de la dosis, el QTc antes de la dosis, los niveles de glucosa o los niveles de potasio.

Es interesante destacar que una evaluación ex­ploratoria de la preferencia de los participantes por los dispositivos reveló que una mayor proporción de sujetos manifestaron una preferencia global por la cápsula de BFF 400/12 μg en comparación con la inhalación del PMR con BFF 320/9 μg (50% frente al 32%, respectivamente). Pocos estudios examinaron las preferencias de los pacientes con diagnóstico de asma o EPOC11 respecto a los dis­positivos para inhalación. Este aspecto representa un factor clave a fin de mejorar el cumplimiento del tratamiento.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Si bien podría considerarse una debilidad del presente que sea de diseño abierto, realizar un estudio ciego para medicamentos de vía inhalatoria en los cuales el dispositivo no es intercambiable, no es factible. Por este motivo para mejorar la sensibilidad del estudio, se realizó un diseño cruzado en lugar de paralelo. Así mismo la modalidad abierta permi­tió adicionalmente la valoración exploratoria de preferencia del paciente por el tipo de dispositivo.

Otras limitaciones son la aleatorización por centros y la realización de espirometrías realizadas con equipos comparables pero distintos en cada centro y no centralizadas.

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Mujer joven con afectación pulmonar bilateral y alteración de la conciencia

Autores:

Churin Lisandro
Ibarrola Manuel

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