Autor : Guillen Cuadros, Mayra1, Wittong Montesdeoca, Raquel1, Cornejo Lago, Silvia1, MacÃas Zambrano, Daniel2
1 Hospital de Especialidades Portoviejo MSP. 2 Hospital Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social IESS.
https://doi.org/10.56538/ramr.POCQ6331
Correspondencia : Dra. Mayra Guillen Cuadros E-mail: neumoguillen@hotmail.com Portoviejo, Ecuador
RESUMEN
El uso compasivo de ruxolitinib
en la covid-19 demostró una mejoría en las imágenes de
tórax y mayor número de altas en el grupo que lo usó vs.
el grupo 1 (cloroquinas y azitromicina),
con descenso de los marcadores inflamatorios. Existe un artículo que
señaló que un caso que fue refractario a la terapia anti-IL6,
pero respondió a la inhibiÂción de Jak-Stat
con ruxolitinib.1 La
comorbilidad más frecuente en ambos grupos fue la hipertensión
arterial, seguida por la diabetes tipo 2; el grupo 1 presentó un mayor
número de pacientes que no presentaban comorbilidades (18 pacientes).
El número de hombres con enfermedad por SARS-CoV2
fue mayor en el grupo 1, con 31 hombres (62,0%) frente un total de 19 mujeres
(38,0%), mientras que, en el grupo 2, el 25,0% eran hombres y mujeres, el
25,0%. La gravedad de la covid-19 fue definida como moderada:
adolescente o adulto con signos clínicos de neumonía (fiebre,
tos, disnea, taquipnea), en particular SpO2 ≥ 90% con aire ambiente; y grave:
adolescente o adulto con signos clínicos de neumonía (fiebre,
tos, disnea, taquipnea) más alguno de los siguientes: frecuencia
respiratoria > 30 inspiraciones/min, dificultad respiratoria grave o SpO2 < 90% con
aire ambiente.2
El síndrome de dificultad respiratoria aguda
(SDRA) en ambos grupos fue de un proÂmedio de relación entre la presión
arterial de oxígeno y la fracción inspirada de oxíÂgeno (PaFi) en el grupo ruxolitinib
135,3 mmHg vs. Grupo control PaFi
138,9 mmHg.
Se definió la eficacia por descenso de los
marcadores inflamatorios, mejoría gasoméÂtrica de la PaFi, menor requerimiento de oxígeno,
disminución del ingreso a unidad de cuidados intensivos de los pacientes
con sintomatología grave, demostración de la seguridad del
fármaco en los 10 días posteriores a su uso y detallado del número
de casos con alta médica.
Palabras clave: Ruxolitinib; Infecciones por
coronavirus; Citocinas; Síndrome de Dificultad
Respiratoria del Adulto; SARS-CoV2; Cloroquinas
ABSTRACT
The group with compassionate use
of ruxolitinib for Covid-19 showed improved chest images
and a larger number of discharged patients, compared to group 1 (chloroÂquines and azithromycin), with a decrease in
inflammatory markers. There is one artiÂcle that described a case which
refractory to anti-IL6 therapy but responded to Jak-Stat
inhibition with ruxolitinib.1
The most common comorbidity in both groups was arterial
hypertension, followed by diabetes type 2; group 1 showed a larger number of
patients without comorbidities (18 patients).
The number of male patients with
the disease caused by SARS-CoV2 was larger in group 1, with 31 males (62.0%),
compared to a total of 19 females (38.0%), whereas in group 2, 25.0% were
males, and 25.0% females. The severity of Covid-19 was defined as moderate: adolescent
or adult with clinical signs of pneumonia (fever, cough, dysÂpnea, tachypnea),
particularly SpO2 ≥
90% on ambient air; and severe: adolescent or adult with clinical signs
of pneumonia (fever, cough, dyspnea, tachypnea) plus some of the following:
respiratory rate > 30 breaths/min, severe respiratory distress or SpO2 < 90% on
ambient air.2
The acute respiratory distress
syndrome (ARDS) in both groups had an average ratio of pressure arterial oxygen
and fraction of inspired oxygen (PaFi) of 135.3 mmHg
in the ruxolitinib group versus 138.9 mmHg in the
control group.
Efficacy was defined as: decrease
in inflammatory markers, gasometric improvement in
the PaFi, lower oxygen requirement, lower number of
patients with severe symptoms admitted to the Intensive Care Unit, proof of the
drug’s safety 10 days after use, and detailed number of discharged patients.
Key words: Coronavirus Infection; Cytokines; Respiratory Distress Syndrome, Adult;
SARS-CoV2; Chloroquines
Recibido: 10/11/2021
Aceptado: 04/07/2022
INTRODUCCIÓN
La pandemia por covid-19 presentó cerca de 10
874,146 millones de casos y alrededor de 521 355 muertes a nivel mundial.3
En el Ecuador, la tasa de casos se incrementó a
147 033 casos confirmados por RT-PCR, con más de 10 800 muertes.4
La ciudad de Guayaquil fue una de las más afectada
y con mayor número de casos confirmados (17 973). Mientras que en la
provincia de Manabí se reportaron 10 151 casos a la fecha, confirmados
con pruebas de hisopados PCR.5
Las unidades de terapias intensivas del país se
colapsaron en las primeras cuatro semanas. Un grupo de pacientes no pudieron
acceder a un venÂtilador. La tasa de letalidad fue del 7%.
El Hospital de Especialidades de Portoviejo
recibió en los primeros 6 meses más de 12 000 casos con sospecha
de covid-19 por clínica, epidemiología e imágenes de
tórax, con un número de 491 fallecidos por SARS-CoV-2; la mayor
la mortalidad se produjo en la unidad de cuidados intensivos (48,8%) (Tabla 1).
En vista de la gravedad de la enfermedad, el servicio de
Neumología e Infectología del HospiÂtal
de Especialidades Portoviejo, sobre la base de escasa evidencia
farmacológica y terapéutica en la pandemia por covid-19,
realizó un protocolo para el uso compasivo de medicamento con ruxolitinib. Se instauró en aquellos casos en los
que la enferÂmedad por SARS-CoV-2 existía una elevación de
marcadores infamatorios (Ldh, ferritina,
dímero D, IL6) y que, además, comprometían más de
un 50% de las imágenes de tórax, en etapa IIB de la enfermedad
con hipoxemia; pesaba en la hipóteÂsis que el uso de ruxolitinib
podría traer consigo un beneficio, dado que disminuye los niveles de
citoquinas y, de esta manera, reduciría el ingreso de los pacientes con
síndrome de dificultad respiÂratoria aguda moderada y grave en las
unidades críticas, provocaría una mejoría
radiológica y una recuperación más rápida de la
linfopenia.6
La linfohistocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH)
es un síndrome hiperinflamatorio secunÂdario a
varios desencadenantes, incluida la sepsis, caracterizado por un marcado
aumento de las citoquinas con insuficiencia multiorgánica
y una tasa de mortalidad muy alta.7
El ruxolitinib reduce el
volumen del bazo y los valores circulantes de las interleuquinas
proinflamatorias, en particular IL-6 y TNF-alfa.8 Recientemente,
los datos preliminares obtenidos en 7 pacientes con sHLH
tratados con ruxolitinib 15 mg (BID) han mostrado
resultados alentadores sobre la supervivencia global, y se ha observado una
mejora de los marcadores inflamatorios, como la ferritina y el receptor soluble
IL-2.9
MATERIAL Y MÉTODOS
Los pacientes fueron seguidos desde abril 2020 hasta
junio 2020 en el Hospital de Especialidades Portoviejo.
Criterios de inclusión
Pacientes que cumplieron con los siguientes criterios:
• Alta sospecha y diagnóstico de covid-19.
• Rx tórax y
tomografías que presentaron compromiso radioÂlógico más
del 50%.
• PaFi menor o igual a 250 mmHg.
• Empeoramiento respiratorio rápido que necesita
ventilación invasiva.
• Aumento de cualquiera de los indicadores de respuesta
inflamatoria sistémica: LDH 300 U/L, ferritina 1000 ng/
mL, dímero D 1500 ng/mL.
• SpO2
menor o igual a 93%.
Criterios de exclusión
• Pacientes con diagnóstico de covid-19 más
insuficiencia renal crónica con aclaramiento (clearance)
menor de 30 mL/h.
• Enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, VIH.
• Hipersensibilidad al principio activo.
• Embarazadas.
• Paciente con peso menor de 50 kg.
• Plaquetas <50 000 células/mmc.
• Hemoglobina <8 g/dL.
• Neutrófilos <500
células/mmc.
• Sepsis documentada por otros
patógenos que no sean SARS-CoV2.
• No acceder al consentimiento de uso de ruxolitinib.
ANÁLISIS DE DATOS
En la información recogida de la
historia clínica del paciente covid, se
aplicó en el análisis el paradigma cuantitativo mediante la
aplicación de estadística descriptiva y la elaboÂración de
tablas de contingencias, frecuencias absolutas y relativas, así como el
cálculo de medias, desviación estándar, valor
mínimo y máximo. Igualmente se aplica la estadística
inferencial para demostrar la hipótesis de investigación mediante
las técnicas de t student para muestras
indepenÂdientes y chi cuadrado, según
corresponda, de acuerdo con el tipo de variable. En el procesamiento de los
datos, se utilizaron los programas Excel para Windows y el programa
estadístico SPSS, versión 21.
Tratamiento como uso compasivo
Los pacientes fueron designados al azar
proporción 1:1. Se ordenaron en dos grupos de 50 pacientes cada uno, con
un total de 100 pacientes con diagnóstico por PCR de la covid-19: el grupo
1 recibió cloroquinas fosfato, 250 mg,
cada 12 h, por 7 d; el grupo 2 recibió ruxolitinib,
5 mg, dos veces al día, durante 10 días. También se utiliÂzaron
corticoides sistémicos durante 3 días más medidas
generales (Figura 1).
Se realizó control diario de electrocardiograma y
en los pacientes que presentaron prolongación del intervalo QT mayor o
igual a 500 ms fue suspendida la medicación.
RESULTADOS
El presente estudio busca comparar la
aplicación de dos tipos de tratamiento en los pacientes que fueron
ingresados en el Hospital Especialidades Portoviejo, Ecuador, centinela en la
provincia de Manabí en la atención de casos SARS-CoV-2. El grupo
1 corresponde a los pacientes a los que se les aplica cloroquina
+ azitromicina; y al grupo 2, ruxolitinib
+ metilprednisolona.
En la tabla 2, se muestran los aspectos
clínicos de los casos según el grupo de tratamiento. Entre las
variables incluidas se encuentra la edad, donÂde predomina en ambos grupos las
edades de 60 años o mayores (el 62% en el grupo 1 y el 58% en el grupo
2). Como edad media se encontraron 60,9 ± 10,7años y 62,2 ± 12,7
años, respectivamente.
En cuanto al sexo, en el grupo 1, predominan
los masculinos (62%) y en el grupo 2, el sexo masculino representa el 50%.
El nivel de gravedad que se presenta con
mayor frecuencia es el grave (el 70,0% en el grupo 1, y el 78,0% en el grupo
2). En relación con la comorbiÂlidad, predominan en ambos grupos la
presencia de una patología de base (el 40% en el grupo 1 vs. el 34% en
el grupo 2) o dos o más patologías asociadas (el 22% en ambos
grupos); se encontraÂron principalmente hipertensión (22% vs. 16%), hipertensión
y diabetes (12% vs. 14%) y diabetes (8% vs. 2%) grupo 1 vs. grupo 2,
respectivamente.
En la Tabla 3, se presentan algunos de los paÂrámetros
clínicos utilizados en el protocolo para el diagnóstico covid. Se midió al momento del ingreso SaO2; y se observaron valores medios similares
en ambos grupos (82,94 ± 12,2 en el grupo 1 y 84,12 ± 8,6 en el grupo 2).
Igualmente, al momento del ingreso, se realizaron rayos X de tórax o
tomografía pulmonar a los pacientes que se podían movilizar para
observar el porcentaje de afectación del paÂrénquima pulmonar, y
se encontraron en el grupo 1 51,55 ± 11,9 y en el grupo 2 54,4 ± 12,7. PosteÂriormente,
al 72% se les realizó un control de rayos X de tórax, y se
encontró un menor porcentaje de afectación en los pacientes
tratados con ruxolitinib + metilprednisolona
(79,1 ± 30,3 en el grupo 2). En un ensayo realizado en china mostro
mejoría significativa en la tomografía computarizada de
tórax en 43 pacientes que recibieron ruxolitinib.10
Para demostrar diferencias de los porcentajes
de afectación del pulmón por imágenes entre los grupos, se
aplicó t de student para muestras
independientes, lo cual arroja que no existen difeÂrencias estadísticas,
en relación con el porcentaje de afectación pulmonar (p >
0,05; al 95% de conÂfianza) según el grupo.
Efectos adversos
Grupo 1: cloroquinas + azitromicina: De un total de 50 pacientes, 4 realizaron
prolongación del intervalo Qt, por lo que se
suspendió el tratamiento con cloroquinas.
Estos pacientes fallecieron al día 7, 8 y 10 de internación y
eran mayores de 70 años. Otro caso en el día 4 de
internación intercurre con una hemorragia
digestiva baja; cabe mencionar que la paciente presentaba enfermedades, como
hipertensión arterial, diabetes mellitus y una nefrectomía
por cáncer de células claras. Cuatro pacientes tuvieron muerte
súbita en los días 6 y 7 de internación.
Grupo 2: ruxolitinib + metilprednisolona: De un total de 50 pacientes, 1 fallece al día 5
por un ACV. Los otros síntomas que referían los 4 pacientes
fueron síntomas leves, como cefalea, insomnio, nerviosismo en los
días 1 a 3 de internación; no se pudo determinar si fueron
propios de la enferÂmedad en curso.
El evento de ACV, podrían ser
causalidad, ya que está descrito el síndrome de hipercoagulabilidad de la covid-19. La bibliografía
menciona un porcentaje de entre el 5% y el 15% en los pacientes fuera de la
UCI, y de hasta el 35% en los pacientes dentro de la UCI, de trastornos de
trombosis venosa en los diagnosticados con Sars-CoV-2.11
Para comparar los efectos adversos en
pacientes tratados con cloroquina + azitromicina (grupo 1), así como los tratados con ruxolitinib + metilpredÂnisona
(grupo 2) se elabora la tabla 4. Se observó mayor número de
efectos adversos e intercurrenÂcias en el grupo 1
(64,3%) que en el grupo 2 (35,7%). Entre los efectos adversos pueden
mencionarse la prolongación del intervalo QT, hemorragia digesÂtiva,
muerte súbita, IVU (grupo 1) y ACV, cefalea, insomnio, nerviosismo
(grupo 2). Sin embargo, no se logró demostrar la hipótesis de
investigación de diferencias entre los grupos de acuerdo con el traÂtamiento,
cuando se aplica la técnica chi cuadrado, al
obtener un valor p > 0,05 al 95% de confianza.
En este mismo orden ideas, quedan abiertas
nuevas líneas de investigación que demostrarían con mayor
certeza los efectos adversos que podría originar la aplicación de
estos tratamientos como uso compasivo para esta enfermedad reemergente en sus
diferentes variantes.
Resulta necesario mencionar la
limitación que se presentó en la investigación al no poder
solicitar la autopsia por las medidas impuestas por el MinisteÂrio de Salud
Pública para el manejo de cadáveres de pacientes con
diagnóstico de covid-19. De esta manera, determinar la verdadera causa
de muerÂte de estos pacientes, cuyo tratamiento –con sus efectos adversos y
complicaciones– hasta el día de hoy se encuentra demostrando su
efectividad y está siendo evaluado por los especialistas en el mundo.
Existió mayor número de
pacientes que pasaron a terapia intensiva del grupo 1: 30 pacientes, de los
cuales, solo 1 fue dado de alta, lo que corresÂponde al 3,3%, mientras que, en
el grupo 2, 14 pacientes pasaron a UCI, de los cuales, 4 (28,5%) se
recuperaron.
CONCLUSIÓN
No se puede atribuir la reducción en la mortalidad
y admisión en terapia intensiva en el grupo que uso ruxolitinib,
ya que los pacientes de este grupo recibieron corticoides sistémicos;
sin embargo, llama la atención el aumento de altas y menos efectos
adversos en el grupo 2 de ruxolitinib más metilprednisolona. En el uso de cloroquinas
y azitromicina, se vio un aumento significativo de la
mortalidad.
Este reporte de casos invita a profesionales de salud a
realizar estudios con mayor peso estaÂdístico, que evalúen
fármacos inhibidores de las cascadas de citosinas inducido por la
covid-19.
Conflicto de intereses
Los autores no declaran conflicto de intereses.
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Autores: Churin Lisandro |
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