Autor : Di Tullio Fernando1, Pascua Josefina1, Ernst Glenda1, Bosio MartÃn1, Salvado Alejandro1
1Servicio de Medicina Respiratoria del Hospital Británico
Correspondencia :
Resumen
Introducción:El
objetivo de este artículo es describir características,
comorbilidades y fenotipos de pacientes con asma grave (AG) y asma de
difícil control (ADC).
Materiales
y métodos: Estudio
descriptivo trasversal de pacientes evaluados en el Consultorio de Asma de
Difícil Control en el Hospital Británico en el período de
un año. Se registró la edad, género y datos
antropométricos, edad de diagnóstico, VEF1 al comienzo del
seguimiento y exacerbaciones previas. Se evaluó control de síntomas
con cuestionarios de Asthma Control Test y Asthma Control Quiestionnarie. Se
registraron comorbilidades y se evaluó el perfil inflamatorio de los
pacientes según biomarcadores medidos en
sangre y muestra de esputo inducido.
Resultados:
40
pacientes 20 ADC y 20 AG, no hubo diferencias significativas entre la edad,
IMC, edad de comienzo de síntomas, control de los síntomas ni
VEF1 al comienzo del seguimiento. En los pacientes con AG eran más
frecuentes las crisis. Las comorbiÂlidades más comúnmente
halladas fueron la obesidad, SAHOS y enfermedad por reflujo
gastroesofágico, los trastornos psiquiátricos fueron más
frecuentes en AG. El fenotipo más frecuente hallado fuel el TH2
alérgico.
Discusiones
y conclusión: no
resulta fácil la clasificación en ambos grupos y muchas veces se
encuentran con características solapadas. Las comorbilidades son
frecuentes en ambos grupos siendo la obesidad, el SAHOS y la enfermedad por
reflujo las más frecuentes. Lograr identificar el fenotipo de asma para
dirigir el tratamiento.
Palabras
claves: Asma
grave; Asma de difícil control; Comorbilidades
Introducción
El
asma se define como una enfermedad heterogénea, usualmente caracterizada
por inflamación y reÂmodelación crónica de la vía
aérea. Se manifiesta con sibilancias, disnea, opresión en el
tórax y tos que varía con el tiempo y en intensidad, asociado a
limitación al flujo aéreo espiratorio. La inflamación de
las vías respiratorias se asocia a obstrucción e hiperrespuesta bronquial1.
La mayoría de los pacientes con asma pueden ser tratados adecuadamente
con la combinación de esteroides inhalados (ISC) y de broncodilatadores,
usualmente agonistas beta adrenérgicos de acción prolongada
(LABA)2, 3. Sin emÂbargo,
existe un grupo de pacientes en el cual el control adecuado de los
síntomas es dificultoso pese al tratamiento instaurado. Según
cuál sea el motivo por el que no pueda alcanzarse el control, las
guías de manejo clínico definen a un subgrupo como asma
difícil de tratar, no controlada o de difícil control (ADC) en el
cual existen dificultades para alcanzar el control de los síntomas pese
a dosis medias o altas de esteroides inhalados y un segundo controlador de
mantenimiento. Esta falta de control podría deberse a la presencia de
comorbilidades, factores exposicionales
domésticos o laborales, por refractariedad de
la enfermedad o simplemente por falta de adherencia al tratamiento o incorrecto
uso de los dispositiÂvos inhalados1.
Dentro del ADC se encontrarían los pacientes con asma severa (AS) que
son aquellos que no presentan control de la enfermedad pese al tratamiento
máximo, correcta adherencia y manejo adecuando de comorbilidades1. Se estima que los
pacientes con asma de difícil control corresponden aproximadamente el
17% de todos los pacientes asmáticos y el 3,7% son asmáticos
graves representando el 60% de los costos en salud por asma1,
4.
En
la práctica clínica es difícil poder hacer una
diferenciación categórica entre pacientes con ADC y AS debido a
que muchas de las comorbilidades y factores exposicionales
que implicarían un deficiente control del asma son muy prevalentes en la
población de asmáticos y en ocasiones, difíciles de
resolver. Por lo que es frecuente que la división en ambos grupos
esté dada únicamente por si se llega a alcanÂzar el control de
los síntomas. El objetivo de este trabajo es describir características,
comorbilidades y fenotipos de pacientes con ADC y AS.
Materiales y
Métodos
Estudio
descriptivo trasversal de pacientes evaluados en el Consultorio de Asma de
Difícil Control en el Hospital Británico en el período comprendido
entre julio del 2018 a julio de 2019. Se incluyeron paÂcientes mayores de 18
años y aquellos que cumplían criterios de asma de difícil
control y asma grave según las guías GINA 20191.
Se registró la edad, género y datos antropométricos. Se
evaluó control de síntomas con cuestionarios de Asthma Control Test (ACT) y Asthma
Control Quiestionnarie (ACQ) en la primera consulta.
Se definió la exacerbación asmática como episodios
caracterizados por empeoÂramiento de los síntomas respiratorios con
aumento de disnea, tos, sibilancias u opresión torácica y
caída progresiva en la función pulmonar y que hayan requerido
alguna modificación en el tratamiento habitual; se definió
exacerbación frecuente si tenían ≥ 2 al año y
exacerbación grave si requirió internación1.
Se reÂgistraron comorbilidades, las cuales incluyeron: obesidad, aquellos con
un índice de masa corporal (IMC) ≥ a 30 kg/m2,
tabaquismo activo, síndrome de apneas e hipopneas
obstructivas del sueño (SAHOS) definido por la presencia de
índice de apneas e hipopneas por hora (IAH) ≥
a 5, medidos por poligrafía respiratoria o polisomnografía
en laboratorios de sueño5 dada su elevada prevalencia en
la población general y sus consecuencias clínicas. En 2001 la
Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR, enfermedad rinosinusal y pólipos nasales diagnosticados por
estudios tomográficos o por el antecedente de
cirugía. El diagnóstico de enfermedad por reflujo
gastroesofágico (ERGE) se estableció por la presencia de
síntoÂmas y/o por estudio endoscópico digestivo que así lo
demuestre y el antecedente de trastorno psiquiátrico se determinó
por la evaluación del equipo de salud mental o por la presencia de un
diagnóstico previo confirmado. Se evaluó el perfil inflamatorio
de los pacientes según biomarcadores medidos
en sangre y en pacientes con AG se tomó muestra de esputo inducido,
definiendo inflamación tipo 2 si presentaban eosinofilia
en sangre ≥ 150/mm3 y/o recuento de eosinofilos ≥ 2% en muestra de esputo1,
4, 6, 7. Los pacientes que no cumplían estos
criterios y si presentaban un recuento celular de más del 40% de
neutrófilos en la muestra de esputo se los denominó
neutrofílicos7.
A su vez se consideró elevada una medición de IgE
> 100 UI/l en suero, hallazgo encontrado en paciente con asma alérgicos.
Se tomó registro de la medicación utilizada en ambos grupos.
En
el análisis estadístico, los resultados fueron presentados como
porcentajes, para las variables numéricas los resultados fueron
presentados como media o desvío estándar (SD) Se utilizó
la prueba de Mann-Withney o Chi cuadrado para
comparar diferencias entre ambos grupos. Los resultados fueron analizados
utilizando el Prism 8 software (Graph
Pad, La Jolla, CA).
Resultados
Se
incluyeron 40 pacientes en el período de un año de los cuales 20
cumplían criterio de asma de difícil control (ADC) y 20 de asma
grave (AG). La media de edad fue en pacientes con ADC de 57 ± 17,62 y 56 ±
15,47 años en AG, la media de IMC fue de 31,43 ± 7,47 y 30,23 ± 5,92
kg/m2
respectivamente, sin diferencias significativas en ambas
variables. Se discriminó la media edad de diagnóstico de asma en
ambos grupos, la cual fue 24 años ± 21 para ADC y 26 ± 22 para AG, el
diagnóstico antes de los 12 años fue en el 40% de los ADC y del
45% en los pacientes con AG (p= 0,9) (Gráfico 1). La media
en el resultado, al inicio del seguimiento, del cuestionario ACT en ADC fue
15.33 ± 6,31 y de 13,41 ± 4,38 en AG (p: 0,35) y los resultados en el
ACQ fueron 1,89 ± 1,74 y 2,11 ± 1,56 respectivamente (p= 0,5) sin
diferencias significativas. En la evaluación funcional, la media del
porcentaje del VEF1 al inicio del seguimiento fue de 57 ± 13% en ADC y 50 ±
13% en AG (p=0,1) (Tabla 1). El 70% de los AG tuvieÂron
internaciones previas y el 60% los ADC, diferencia no significativa (p=
0,08), (Gráfico 2). El 55% de los pacientes con AG tenían
crisis frecuentes y en el grupo de ADC estas fueron el 20%, diferencia
significativa (p= 0,02) (Gráfico 3).
En
el 100% de los pacientes con AG se registraron comorbilidades, en los pacientes
con ADC estas se registraron en el 85%, de los 3 pacientes que no tenían
comorbilidades 2 tenían sobrepeso (IMC > 25 kg/m2).
Las comorbilidades más frecuentes registradas en AG fueron la obesidad,
ERGE y SAHOS; en ADC las más frecuentes fueron ERGE, obesidad y SAHOS y
los anteceÂdentes de trastornos psiquiátricos fueron más
frecuentes en pacientes con AG (Tabla 2).
En
lo concerniente al estudio de biomarcadores el 82% de
los pacientes evaluados en este estudio presentaban eosinofilia
en sangre ≥ 150/mm3,
90% en pacientes con AG y 50% en ADC con una mediana de 639 (rango entre 34 a
1581) eosinofilos/mm3 en AG y 271 (rango entre 53 a
5300) eosinófilos/mm3 en ADC, diferencia no
significativa. El 77% de los pacientes tenían IgE
elevada, 72% AG y 50% en ADC con una mediana de 233 (rango entre 9 a 1494) UI/l
en AG y de 478 (rango entre 5 y 2229) UI/l en ADC, no significativo. En 19
pacientes con AG se realizó recuento celular diferencial en muestra de
esputo de los cuales 1 fue eosinofílico, 2 neutrofílicos y el resto paucigranulocíticos.
En 3 pacientes con AG se detectó IgE
específica para Aspergillus de los cuales 2 cumplían criterios
para asma grave sensibilizada a hongos8.
Con
respecto al tratamiento las combinaciones más frecuentes utilizadas de
corticoides inhaladas y broncodilatadores en los 40 pacientes fue budesonide/formoterol el cual se
indicó en el 57% de los casos, seguido por fluticasona/salmeterol que se utilizó en el 30% y en los
restantes se indicó fluticasona/vilanÂterol. De los AG, 9 de 20 recibieron tratamiento con
biológicos, todos comenzaron con omalizumab,
en 3 se rotó a mepolizumab por falta de
respuesta y en un solo paciente se suspendió por buena respuesta
clínica. Del grupo de ADC se le indicó omalizumab
únicamente a un solo paciente.
Discusión
El
asma de difícil control supone el 17% aproximadamente de todos los pacientes
asmáticos representando el mayor costo en salud dentro del espectro del
asma. Las comorbilidades de estos pacientes contribuÂyen a que exista un pobre
control de los síntomas, pero el impacto exacto de éstas sobre el
control del asma no está del todo establecido9.
En este trabajo hemos encontrado que las comorbilidades fueron frecuentes tanto
en pacientes asmáticos graves como en asmáticos de difícil
control y se encontraron con mayor frecuencia en el primer grupo
aunque esta diferencia no fue significativa. La comorbilidad más
frecuentemente encontrada en ambos grupos fue la obesidad, es posible que
ésta sea un factor predisponente no sólo a un mal control del
asma sino también a generar otras comorbilidades. Los pacientes
asmáticos graves y obesos presentan mayor número de
exacerbaciones, peor control de los síntomas, mayor uso de esteroides
orales y alteraciones en las evaluaciones funcionales10.
La prevalencia de obesidad en asmáticos severos es del 60%11. Los pacientes obesos
corresponden a un fenotipo deterÂminado y se asocian con mayor frecuencia a un
perfil inflamatoria de tipo neutrofílico en la
vía aérea y por lo tanto menor respuesta al tratamiento con
esteroides12.
También se ha establecido que esta falta de respuesta podría
estar mediado por defecto en los receptores de los glucocorticoides y al
aumento del estrés oxidativo13.
La obesidad también es un factor de riesgo a desarrollar otras
comorbilidades como SAHOS y ERGE10,
las cuales fueron muy frecuentes en ambos grupos. Una reducción moderada
del peso que implicaría el 5-10% del peso corporal se asocia a mejor
control de los síntomas de asma14.
La
ERGE es un factor de riesgo para exacerbación de asma y pobre control de
los sintomas13,15
chronic rhinosinusitis
(CRS. Los pacientes asmáticos tienen más riesgo de desarrollar
ERGE que la población general con una prevalencia del 17 al 74%13,16, a su vez los
pacientes con ERGE tienen un riesgo mayor de presentar asma comparado con la
población general17.
El asma empeora en pacientes con reflujo ya sea por un efecto reflejo en la
hiperreactividad de la vía aérea o por inflamación
producida por aspiración18.
También el reflujo puede desencadenar síntomas de
disfunción de cuerdas vocales que pueden simular síntomas de asma13. Con respecto al tratamiento
del reflujo en asmáticos se han encontrado resultados inconsistentes,
algunos trabajos mostraron mejoría de los síntomas, calidad de
vida y exacerbaciones relacionada al tratamiento de esta comorbilidad sin
embargo otros no la han demostrado19.
Los pacientes asintomáticos es poco probable que se beneficien con
tratamiento con antiácidos13.
La
combinación asma y SAHOS se asocian a peor control de los
síntomas respiratorios, uso de broncodilatadores de acción corta
de rescate, tasa de exacerbaciones y peor calidad de vida20.
En el SAHOS pueden aumentar los síntomas de asma y el asma aumenta el
riesgo de desarrollar SAHOS independientemente de la obesidad21.
La rinosinusitis crónica, comorbilidad
asociada al asma, aumenta el riesgo de padecer SAHOS22.
Las apneas del sueño generan mayor inflamación de la vía
aérea alta y se ha reportado neutrofilia
bronquial y elevados niveles de IL-8 en pacientes con SAHOS no tratados en
comparación con los SAHOS tratados23.
En las apneas del sueño la proteína C reactiva, el FNT alfa y
citoquinas involucradas en la inflamación sistémica están
elevadas, independientemente del IMC y podrían jugar un rol determinado
en la patogénesis del asma24.
El tratamiento con presión positiva continua en la vía
aérea (CPAP) en pacientes asmáticos mejora los síntomas de
asma, reduce el uso de broncodilatadores, mejora el pico flujo espiratorio y
calidad de vida25,
y hasta se ha demostrado que en los primeros 7 días de tratamiento ya
podría observarse beneficios26.
La
ansiedad y la depresión son trastornos psiquiátricos más
frecuentemente hallados en pacientes asmáticos que en la
población general27.
Estas afecciones se asocian a menor adherencia al tratamienÂto, dificultades en
el seguimiento, distorsión de los síntomas. Los pacientes con
insomnio, ansiedad y depresión tienen 2.4 veces más posibilidades
de tener mal control de los síntomas respiratorios20.
En el seguimiento del asma grave se recomienda la evaluación de
psicólogos experimentados en el manejo de estos pacientes28.
El
75% de los pacientes asmáticos tienen síntomas de sinusitis
crónica y la prevalencia de esta afección evaluada por
tomografía llega hasta el 84% en pacientes asmáticos severos29. Existiría una
correlación entre el grado de inflamación de las vías
aéreas altas y los bronquios en pacientes con sinusitis crónica y
asma grave30.
Esta comorbilidad asociada al asma se manifiesta con mayor tos,
expectoración y riesÂgo de exacerbaciones15.
La presencia de rinosinusitis crónica asociado
con pólipos nasales se observa típicamente en pacientes de con
asma de comienzo tardío y pueden presentar alergia a la aspirina31.
El
asma es una condición heterogénea. Las características
observables (fenotipo) del asma, incluidas las características
clínicas de la enfermedad y sus mecanismos subyacentes (endotipo) son complejos y representan una multitud de
interacciones huesped-ambiente. La citología
del esputo proporciona evidencia de eosinófilos,
inflamación neutrofílica y compleja
mixta, como así también pocas células inÂflamatorias en
algunos pacientes (paucigranulocíticos)32. El endotipo
T2 alto engloba al asma alérgico y el asma eosinofílica
de comienzo tardío. El asma alérgica se caracteriza por ser de
comienzo precoz, tener pruebas alérgicas positivas (cutáneas o en
suero) con concordancia clínica, rinitis alérgica, IgE > de 100 IU mL y eosinofilia moderada (< 300 μL).
El asma eosinofílica, por su parte, se
caracteriza por tener un comienzo tardío, pruebas alérgicas
negativas; IgE baja, poliposis
nasal y eosinofilia (300 eosinófilos/mm3
en sangre o > 2% en esputo)33.
El 70% de los pacientes con AG evaluados tenía más de 300 eosinófilos/mm3,
y la mayoría eran alérgicos ya que el 74% tenían IgE elevada. La correcta fenotipiÂficación
del paciente ADC y sobre todo aquel con diagnóstico de AG
permitiría una terapéutica dirigida.
Conclusiones
Las
características antropométricas, control de síntomas y
VEF1 en pacientes con AG y ADC fueron similares. Durante el seguimiento las
comorbilidades detectadas en ambos grupos fueron frecuentes en especial la
obesidad, la ERGE y las apneas del sueño las cuales están
interrelacionadas entre sí. Si bien estas fueron más frecuentes
en el grupo de AG no hubo diferencias significativas en ambos grupos. Los
antecedentes de enfermedades psiquiátricas fueron más frecuentes
en el grupo AG. Se encontraÂron diferencias significativas en lo que respecta a
exacerbaciones frecuentes que fueron mayores en pacientes con AG.
No
resulta fácil la clasificación entre ambos grupos y la
mayoría de estos pacientes presentan caracÂterísticas solapadas.
Las comorbilidades son frecuentes ambos grupos y muchas de ellas son
difíciles de tratar o requieren de un tiempo prolongado en su
resolución o control como lo es la obesidad, la enferÂmedad rinosinusal o el tabaquismo, sin embargo
con el análisis de los biomarcadores y los
antecedentes clínicos, el componente inflamatorio en muchos casos sigue
siendo la principal diana en el tratamiento de estos pacientes. Por lo tanto en pacientes con asma de difícil control debe
tratar de identificarse el fenotipo de la enfermedad porque aunque sus
comorbilidades no estén resueltas, esto no debe limitar la
progresión en el tratamiento del asma en especial si el control es
inadecuado.
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