Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 21, Número 4 - Diciembre 2021

Artículos Originales

Corticoterapia sistémica en el período post-agudo de la neumonía por COVID-19 con tórpida evolución clínico-radiológica

Resumen

La neumonía por COVID-19 genera tanto daños inmediatos por efecto viral como alejados por desregulación inmunológica inflama­toria. La corticoterapia sistémica ha demostrado ser beneficiosa en la primer parte del proceso, pero aún se desconoce con certeza su utilidad en el daño post agudo. El número de pacientes afectados hace imperativo encontrar terapéuticas que reduzcan las potenciales secuelas pulmonares. Se incluyeron en esta serie de casos 18 pacientes internados en instituciones médicas privadas polivalentes de la Ciudad de Buenos Aires: 15 de sexo masculino y 3 femenino y edad 58,4 ± 13,6 años. Antecedentes comórbidos más frecuentes: HTA (4 pacientes), obesidad (6 pacientes) y tabaquismo (4 pacientes). Cinco pacientes no presentaban ningún antecedente médico. Todos los incluidos presentaron disnea, desaturación de oxígeno y alteraciones tomográficas persistentes o en progresión, posteriores a los 14 días de su infección. Todos recibieron dexametasona acorde a las normativas vigentes. Posteriormente, dada la mala evolu­ción, fueron tratados con corticoesteroides orales y/o endovenosos aplicando el tratamiento utilizado para neumonía organizada (OP) secundaria. En 6 de los pacientes se realizó biopsia transbronquial describiéndose patron OP en 3 de ellos. Cuatro semanas después de iniciado dicho tratamiento todos los pacientes presentaron mejoría clínica expresada por menor disnea, ningún paciente mantuvo el requerimiento de oxígeno y todas las tomografías de tórax mostraron clara disminución de la afectación parenquimatosa pulmonar. Los corticoides sistémicos administrados en el periodo post agudo de la COVID-19 tienen un efecto beneficioso clínico y radiológico.

Palabras clave: Neumonía por COVID 19, Neumonía organizada secundaria, Corticoterapia sistémica

Recibido: 30/06/2021

Aceptado: 13/09/2021

Abreviaturas

COVID-19 Infección por coronavirus SARS COV2

NYHA New York Health Association

O₂ oxígeno

OP neumonía organizada

TAC tomografía axial computada

ARM asistencia respiratoria mecánica

FBC fibrobroncoscopia

BAL lavado broncoalveolar

BTB biopsia transbronquial

DAD daño alveolar difuso

NIC neumonía intersticial celular

mg/kg miligramos por kilogramo de peso corporal

Introducción

Desde el principio de la pandemia de COVID-19, mucho se ha discutido sobre la utilidad de los cortico­esteroides como terapéutica farmacológica. Desde un inicio donde se asumió incluso un potencial efecto perjudicial¹, posteriormente se demostró su utilidad en aquellos pacientes con neumonía aguda severa requiriente de oxigenoterapia o algún tipo de soporte ventilatorio². Pacientes que superan esta fase aguda de la enfermedad pueden presentar alteraciones clinico-radiologicas^3-5 en el periodo post-agudo, no conociéndose aún con certeza su evolución a largo plazo. Es pertinente contar con tratamientos probados para acelerar su recuperación y reducir las potenciales secuelas⁶. Los corticosteroides con­trarrestarían el proceso inflamatorio desencadenado por la infección viral y perpetuado por un sistema inmunológico “desregulado”⁷. Este reporte de casos intentó dar una respuesta al menos inicial a esta hipótesis, describiendo la evolución clínica y radiológica de los pacientes que recibieron dicho tratamiento

Materiales y métodos

Se tomaron en consideración para este reporte 18 pacientes con neumonía grave⁸ por COVID-19 que, transcurridos los primeros 14 días desde el inicio sintomático, persistieron con significativas alteraciones clínicas (disnea CF III-IV según escala NYHA, no explicada por otra causa), oximétricas (desaturación de oxígeno (O₂) respirando aire ambiente, no presente previo al COVID-19) y/o tomográficas (infiltra­dos parenquimatosos bilaterales sugestivos de neumonía organizada (OP) o aparición tardía de nuevos infiltrados no explicados por infección de otra etiología). Los pacientes fueron internados y tratados en 3 instituciones médicas privadas polivalentes de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Todos los casos recibieron durante el periodo agudo el tratamiento con dexametasona acorde a lo descripto en el estudio Recovery², indicándose en algunos de ellos otras medidas terapéuticas según lo que estuviese avalado al momento de dicha internación (plasma de convaleciente, suero equino hipe­rinmune, hidroxicloroquina, fármacos antirretrovirales)

Se realizaron Tomografías (TAC) de tórax al ingreso a internación, ante cambios clínicos que ex­presasen deterioro de su situación respiratoria, al momento de iniciar la corticoterapia y 4 semanas posteriores al inicio de esta. Se utilizaron corticoesteroides endovenosos en pulsos (metilprednisolona 500 mg por día, 3 dosis) en pacientes con asistencia respiratoria mecánica (ARM) o con respiración espontanea con elevado requerimiento de O₂ mediante cánula de alto flujo o mascara reservorio. En pacientes con requerimiento de O₂ por cánula nasal convencional menor a 5 litros/minuto se indica­ron corticoesteroides orales (meprednisona 0,5 a 0,75 mg/kg/día). Este mismo esquema continuó al endovenoso en los pacientes que requirieron las dosis en pulsos. El tratamiento se extendió por 3 a 6 meses a semejanza de otras neumonías organizadas⁹, con descenso progresivo según la respuesta clí­nica, oximétrico y radiológica. En aquellos pacientes donde existió sospecha de infecciones agregadas, y donde clínicamente fue posible y seguro, se realizó broncoscopia (FBC) con lavado broncoalveolar (BAL) y biopsias transbronquiales (BTB) tanto para descartar la misma como para intentar filiar las características anatomo-patológicas del proceso inflamatorio evidenciado en las imágenes.

Consideración ética

Este manuscrito es una serie de casos clínicos y sobre los cuales se adoptaron conductas meramente descriptivas e interpretativas de sus resultados, intentando alcanzar conclusiones validas en relación con los mismos. No se produjo en el contexto de un ensayo de investigación con grupo control ni trata­mientos aleatorizados. Se firmó el consentimiento informado al ingreso del paciente a la hospitalización y el correspondiente a la broncoscopia cuando fuera realizada. Se respetaron los lineamientos de la Ley de Protección de Datos Personales N° 25.236, particularmente en sus artículos 1°, 5° inciso D, 8° y 11° inciso D.

Resultados

De los 18 pacientes incluidos, 15 eran de sexo masculino y 3 femenino, con una media de edad de 58,4 ± 13.6 años. Cinco pacientes no tenían antecedentes patológicos conocidos. Los otros 13 contaban con antecedentes médicos clínicos y oncológicos (Tabla 1). Todos los pacientes recibieron el tratamiento con dexametasona 6 mg/día EV o VO por 10 días acorde al estudio Recovery. El tiempo promedio desde el inicio de síntomas hasta el inicio del tratamiento corticoideo “no dexametasona” fue de 28,1 ± 10 días. Dada la criticidad del cuadro clínico 7 pacientes recibieron inicialmente el tratamiento endovenoso con metilprednisolona (5 pacientes con cánula nasal de alto flujo o mascara reservorio y 2 con ARM). En aquellos que utilizaron corticoterapia oral se administró meprednisona 50 ± 12 mg/día.

M: masculino. F: femenino. Sin AP: sin antecedentes patológicos. HTA: hipertensión arterial. Tbq: Tabaquismo. CP: cáncer de próstata. TM. tumor de maxilar inferior. CI: cardiopatía isquémica. DBT: diabetes. MCPD: marcapasos definitivo. Ob: obesidad. PO: penfigoide ocular. LNH: linfoma no Hodgkin. EH: estetatosis hepática. DLP: dislipemia. MM: mieloma múltiple. FA: fibrilación auricular. Ferritina ng/ml. DD: dímero D ng/ml. pCR: pro­teína C reactiva mg/L. FIS: fecha de inicio de síntomas. CT no DXM: corticoterapia no desametasona. Mepredn VO: meprednisona oral dosis inicial. Metilpren EV: pulsos de metilprednisolona endovenosa: BTB: biopsia transbronquial. OP: neumonía organizada. DAD: daño alveolar difuso. NIC: neumonía intersticial celular. ND: no disponible/no realizado. O₂: oxígeno.

En 6 pacientes se realizó FBC con BAL y BTB. En ninguno de ellos se aislaron gérmenes. En 3 de ellos el informe anatomopatológico demostró patrón de OP asociada en 2 de ellos a daño alveolar difuso (DAD) y 1 asociado a inflamación linfocitaria o neumonía intersticial celular (NIC). En 1 paciente se observaron cambios de DAD aislado, en otra afectación inflamatoria neutrofílica de aspecto agudo y en el restante se informó NIC

Seis de los 18 pacientes requirieron al alta hospitalaria provisión de O₂ domiciliaria por disnea o desaturación. Al mes del alta ninguno de ellos mantuvo la indicación de O₂.

En la totalidad de los pacientes, la TAC de tórax realizada 4 semanas posteriores al alta evidencio clara disminución del compromiso parenquimatoso, siendo el hallazgo más frecuente la persistencia de afectación en vidrio esmerilado asociado a engrosamientos septales (Figuras 1 y 2). Solo en 1 paciente se observaron bronquiectasias por tracción y en otro una imagen compatible con un neumatocele.

Discusión

Al conocerse la infección por SARS-CoV-2, se asumió que el inicio clínico era expresión de la infección viral y el periodo post agudo era consecuencia de una desregulación del sistema inmunológico, más conocida como “tormenta de citoquinas”⁷. La corticoterapia en fase aguda infecciosa demostró su utilidad en el estudio Recovery² donde se describió una mejoría en la supervivencia con el uso de dexametasona en aquellos pacientes con requerimiento de algún tipo de asistencia respiratoria. Otros autores reportaron similares beneficios utilizando dosis mayores de metilprednisolona^10-12. Superado el proceso infeccioso agudo, y a semejanza de otros agentes etiológicos más conocidos¹³, la COVID-19 puede evolucionar hacia un cuadro clínico compatible con neumonía organizada secundaria^{14, 15}. Ello queda demostrado en las características tomográficas observadas durante la evolución de la infección¹⁶. En los informes anatomo-patológicos de necropsias y en escasos reportes de biopsias “in vivo” se confirmó dicho patrón de afectación, asociado a otros también observados como el daño alveolar difuso y la neumonía organi­zada fibrinoide aguda (AFOP)^{14, 17}.

Se desconoce a la fecha la natural evolución de las consecuencias clínicas y radiológicas post infección aguda por COVID-19. Pero el volumen de pacientes que esta pandemia aqueja hace imperativo encon­trar algún tratamiento que acelere la recuperación y reduzca al mínimo las anomalías respiratorias potencialmente secuelares. Según diversos reportes^{3, 4, 18}, 39% de los pacientes continuaron sintomáticos al mes del alta hospitalaria, hasta 63% de los pacientes presentaron alteraciones espirométricas a 3 meses de la infección y 30% al año, y 25% de los pacientes mantuvieron alteraciones radiológicas al año de la infección.

Myall y colaboradores¹⁸ describieron en su trabajo una conducta similar a la descripta en este reporte, solo que iniciaron el tratamiento corticoideo 6 semanas luego del alta en pacientes con hallazgos clínicos o radiológicos sugestivos de lesión pulmonar persistente, principalmente OP. En su caso indicaron solo 3 semanas de tratamiento con corticoides orales y sus resultados mostraron una mejoría sintomática, radiológica y espirométrica. La guía francesa¹⁹ para el manejo de las secuelas respiratorias post COVID también apoyó esta conducta, considerando pasibles de tratamiento aquellos pacientes que persistieron sintomáticos o con alteraciones radiológicas o espirométricas hasta 1 año luego de la infección. En esta normativa, el tratamiento se asemeja más al tratamiento convencional de una neumonía organizada, iniciando con prednisona 0,5 mg/kg por un mes y luego reduciendo 10 mg cada mes.

Es parte de estudios futuros definir si la corticoterapia debe ser iniciada en el periodo post-agudo inmediato o en forma diferida ante la falta de mejoría clínica o radiológica. Deberá también evaluarse si existe un grupo de pacientes donde el tratamiento corticoideo indicado en el periodo agudo deba ser continuado por un periodo mayor a los 10 días “protocolares” al reconocer marcadores radiológicos o clínicos que sugieran la posterior “mala” evolución acá descripta. Por último, sería adecuado definir qué dosis y que duración debería tener el tratamiento corticoesteroideo teniendo en cuenta que el desencadenante del proceso inflamatorio ya fue resuelto (infección viral aguda) `y los efectos adversos relacionados con su uso prolongado.

Este trabajo retrospectivo sobre una serie de casos tiene claras limitaciones: la falta de un grupo control y también la falta de aleatorización en el tratamiento indicado. La decisión sobre cual utilizar fue definido por el propio médico tratante analizando clínicamente cada caso en forma individual. Aun así, los resultados favorables descriptos en los pacientes permite sugerir que el tratamiento con corti­coesteroides sistémicos indicados luego del periodo agudo, tendría un efecto beneficioso tanto clínico como radiográfico en pacientes con evolución tórpida de la neumonía grave por COVID-19 siempre que se haya debidamente descartado la presencia de tromboembolia pulmonar o sobreinfección bacteriana o micótica u otras causas de disnea y/o infiltrados pulmonares (insuficiencia cardiaca, toxicidad pulmonar farmacológica, agudización de patologías pulmonares de base) que puedan justificar el cuadro clínico más allá de la propia evolución no favorable de su COVID-19. Es menester de estudios prospectivos debidamente diseñados establecer con certeza el beneficio aquí esbozado, definiendo claros criterios de inclusión, formas de tratamiento, dosis y tiempo del mismo.

Conclusiones

La corticoterapia sistémica utilizada luego del periodo agudo tendría un potencial efecto beneficioso en pacientes con neumonía grave por SARS COV 2 que mantienen luego de los 14 días del inicio sintomático, manifestaciones clínicas o radiológicas que sugieran daño generado por la respuesta inmune al virus.

Conflictos de interés: El autor declara no tener ningún conflicto de interés.

Agradecimiento:

A los servicios de Clínica Médica de IADT y Sanatorio Finochietto por su parti­cipación y apoyo permanente en el seguimiento médico de los pacientes.

A la Dra. Teresa Castiglioni, patóloga del Laboratorio Dr. Elsner, por su colaboración permanente con mi tarea médica. Y por último mi recuerdo a todos los médicos y pacientes que juntos afrontamos esta pandemia.

Bibliografía

1. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection. Updated March 7, 2020.

2. Horby P, WS Lim WS, Emberson J, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. The RECOVERY Collabora­tive Group. N Engl J Med 2021; 384: 693-704.

3. Xiaojun W, Xiaofan L, Yilu Z, et al. 3 month, 6 month, 9 month and 12 month respiratory outcomes in patients following COVID-19 related hospitalization: a prospective study. Lancet Respir Med 2021. May 5:S2213-2600(21)00174-0

4. Lerum TV, Aalokken TM, Bronstad E, et al. Dyspnoea, lung function and CT findings 3 months after hospital admission for COVID-19. Eur Respir J 2021; 57(4): 2003448.

5. Sibila O, Albacar N, Perea L, et al. Lung function sequelae in COVID-19 patients 3 months after hospital discharge. Arch Bronconeumol 2021; 57(S2): 45-63.

6. Gentile F, Aimo A, Forfori, F et al. COVID-19 and risk of pulmonary fibrosis: the importance of planning ahead. Eur J Prev Cardiol 2020; 27(13): 1442-6.

7. Deblina Datta S, Talwar A, Lee JT. A Proposed framework and timeline of the Spectrum of disease due to SARS COV 2 infection. Illness Beyond Acute infection and Public health implications. JAMA 2020; 324(22): 2251-2.

8. World Health Organization (2020) Clinical Management of COVID-19: interim guidance; 27 May 2020. WHO

9. King T. Cryptogenic organizing pneumonia. Retrieved May 13, 2021, from www.uptodate.com/contents/COP

10. Salton F, Confalonieri P, Meduri U, et al. Prolonged low doce methylprednisone in patients with severe COVID-19 pneumonia. Open Forum Infect Dis. 2020; 7910:ofaa421. https://doi.org/10.1093/ofid/oaa421. eCollection 2020 Oct.

11. Edalatifard M, Akhtari M, Salehi, M et al. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalized se­vere COVID-19 patients: results from a randomized controlled clinical trial. Eur Respir J 2020;56:2002808 https://doi. org/10.1183/13993003.02808-202

12. Papamanoli A, Yoo J, Grewal P, et al. High dose methylprednisolone in nonintubated patients with severe COVID-19 pneu­monia. Eur Respir J 2020; 56(6): 2002808.

13. Cordier JF. Cryptogenic organising pneumonia. Eur Respir J 2006; 28: 422-46.

14. Edupunganti S, Kumar A, Konopka K. Organizing pneumonia as a manifestation of coronavirus disease 2019. Pathol Int 2021; 7193: 210-2.

15. Kory P, Kanne JP. SARS CoV2 organising pneumonia: Has there been a widespread failure to identify and treat this prevalent condition in COVID-19? BMJ Open Resp Res 2020; 7(1): e000724

16. Parra Gordo ML, Buitrago Weiland G, Grau Garcia M, et al. Aspectos radiológicos de la neumonía COVID-19: evolución y complicaciones torácicas. Radiología 20212; 63: 74-88.

17. Copin MC, Parmentier E, Duburcq T et al. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patients with COVID-19 infection. Intensive Care Med 2020; 46: 1124-6.

18. Myall KJ, Mukherjee B, Castanheira AM, et al. Persistent Post COVID-19 Inflammatory Interstitial Lung Disease: An ob­servational Study of corticosteroid treatment. Ann Am Thorac Soc 2021; 18(5): 799-806.

19. Andrejak C, Cottin V, Crestani B et al. Guide de prise en charge des sequelles respiratoires post infection a SARS COV 2. Proposition de prise en charge elaborees par la Societe de Pneumologie de Langue Francaise. Versio du 10 novembre 2020. Revue des Maladies Respiratoires 2021; 38: 114-21.