Autor : Fernández Jesica Noelia1 Kevorkof Gregorio Varujan1 Acosta María Alejandra1 Castro Mara Soledad1 Oviedo Eduardo Enrique1 Najo Martin Augusto1 Ubal Leonardo Germán1 Yapur Bassani Natalia1 Lerda Marcelo1 Camporro Fernando1
1 Hospital Tránsito Cáceres de Allende, Córdoba, Argentina
Correspondencia :
Resumen
Si bien aún no hay una definición precisa de inflamación sistémica
en EPOC, su reconocimiento se ha basado en estudios que han demostrado un
aumento de concentración plasmática de diversos marcadores inflamatorios entre
ellos proteína C reactiva (PCR) y, en los últimos años se ha postulado también
la microalbuminuria. Los objetivos de este trabajo
fueron determinar la microalbuminuria y la PCR como
potenciales biomarcadores de inflamación sistémica.
Para ello se reclutaron pacientes EPOC estable y tabaquistas no EPOC diagnosticados
mediante espirometria, mayores a 40 años sin HTA ni
diabetes tipo I ó II, en el periodo comprendido entre octubre de 2017 a marzo
de 2019. A ambos grupos se le extrajo una muestra de sangre venosa para
determinar PCR ultrasensible y 3 muestras de orina para determinar microalbuminuria, tomando una media de las mismas. Se
consideró albuminuria significativa cuando en al menos dos de tres
determinaciones hubiese valores entre 30 y 300 mg/g de creatinina urinaria. La
PCR ultrasensible se consideró positiva con un valor igual o superior a 5 mg/L.
De los 47 pacientes analizados se obtuvo una albuminuria media de 13.91 ± 5.04
en el grupo EPOC en comparación con 2.50 ± 0.36 del grupo control. De la misma
forma se compararon las medias de PCR ultrasensible, arrojando un valor de 5.06
± 2.24 en los pacientes EPOC en relación a 2.46 ± 0.51 de los controles. Ambas
variables mostraron diferencias estadísticamente no significativas entre los
grupos de estudio (p = 0,058 para albuminuria media y p = 0.330 para PCR
ultrasensible).
Palabras clave:
Microalbuminuria, PCR,
Inflamación sistémica, Biomarcadores, EPOC
Recibido: 12/12/2019
Aceptado:
16/04/2021
Introducción
El patrón inflamatorio de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) incluye a neutrófilos, macrófagos y linfocitos (fundamentalmente
CD8). Estas células liberan mediadores inflamatorios que atraen células desde
la circulación que amplifican el proceso inflamatorio e inducen cambios estructurales.
Dicho proceso es amplificado aún más por el estrés oxidativo asociado y excesos
de proteasas en el pulmón1.
La mayoría de los pacientes con EPOC tienen enfermedades crónicas
concomitantes vinculadas a los mismos factores de riesgo: tabaco,
envejecimiento e inactividad, lo que lleva a un mayor impacto en el pronóstico
y calidad de vida. Los mediadores inflamatorios en la circulación pueden
iniciar o empeorar otras patologías presentes en estos pacientes tales como:
insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión arterial
(HTA), osteoporosis, anemia normocítica, diabetes y
síndrome metabólico2.
Sin embargo, aún no hay una definición precisa de inflamación
sistémica en EPOC. Su reconocimiento se ha basado en estudios que han
demostrado un aumento de concentración plasmática de diversos marcadores
inflamatorios: TNFα, IL-6, IL-8, proteína C reactiva (PCR), fibrinógeno y
leucocitos en pacientes con EPOC estable comparados con los mismos parámetros
en una población normal3.
La liberación de estas proteínas inflamatorias lesiona el endotelio,
lo que induce grave disfunción de la microcirculación4.
El endotelio vascular, al actuar como membrana semipermeable, ante cualquier
desequilibrio, incrementa su permeabilidad con la consiguiente disfunción
endotelial facilitando una filtración anormal de proteínas5,
6.
En los últimos años se ha postulado también que la microalbuminuria sería predictor de dicha disfunción
endotelial. El glomérulo, como extensión del endotelio vascular, también se
lesiona durante la respuesta inflamatoria sistémica, produciendo consecuencias
graves en factores hemodinámicos locales y el diámetro de los poros, lo cual
resulta en filtración de proteínas7.
Basado en los anteriores antecedentes, la microalbuminuria
y la PCR ultrasensible podrían ser importantes indicadores para predecir el
daño sistémico asociado a EPOC8.
Objetivo
principal
Determinar la microalbuminuria como
potencial biomarcador de inflamación sistémica en pacientes
con EPOC estable en comparación con tabaquistas no EPOC.
Objetivo
secundario
Criterios de inclusión
1. Pacientes con diagnóstico de EPOC (Definida según GOLD por un
cociente FEV1/FVC postbroncodilatador < a 0.70,
lo que confirma la presencia de una limitación persistente al flujo aéreo, en
pacientes con síntomas apropiados y exposiciones a estímulos nocivos,
principalmente el humo del tabaco)9 estable: estadios 1 [leve], 2
[moderado], 3 [grave] y 4 [muy grave] según la clasificación GOLD de la
gravedad de EPOC10,
diagnosticados previamente con espirometría.
2. Edad superior a 40 años.
3. Sexo femenino y masculino
Criterios de exclusión
1. Hipertensión arterial (HTA).
2. Diabetes mellitus 1 y 2 (DM).
3. EPOC exacerbada, definida como empeoramiento agudo de los
síntomas respiratorios que lleva al empleo de un tratamiento adicional; aumento
de la disnea, tos y purulencia y volumen del esputo, en el último año11.
4. Enfermedad renal aguda y crónica.
5. Infección del tracto urinario (ITU).
6. Hematuria macroscópica.
7. Embarazadas.
8. Pacientes que hayan realizado actividad física y hayan tenido
fiebre al momento de la consulta.
9. Sedimento urinario patológico.
Además se conformó un grupo control integrado por fumadores de
ambos sexos mayores de 40 años no EPOC (descartando obstrucción al flujo aéreo
por espirometria), sin HTA ni DM tipo 1 ó 2 o infección
respiratoria aguda, manteniendo los restantes criterios de exclusión
establecidos anteriormente.
A cada paciente se le constataron los siguientes datos: edad,
carga tabáquica (paquetes/año), antecedentes personales patológicos (según
registro de los mismos por historia clínica), realizándose un examen físico neumonológico completo con toma de presión arterial,
saturación arterial de oxígeno e índice de masa corporal (IMC). Se solicitó un
análisis sanguíneo (ver variables de laboratorio) y muestras de orina,
considerando la primera orina de la mañana de tres determinaciones con un
intervalo máximo entre cada muestra de una semana. Los pacientes concurrieron
en 3 oportunidades al hospital, una primera vez donde fueron reclutados y se
les realizo el examen físico, la extracción de sangre y entrega de 1° muestra
de orina, y luego a la entrega de la 2° y 3° muestra de orina respectivamente.
Los datos obtenidos de cada paciente se registraron en una planilla.
Las variables analizadas fueron las siguientes:
o Variables demográficas: edad (años), sexo, talla (metros), peso (kg).
o Variables clínicas: presión arterial sistólica (PAS) y presión
arterial diastólica (PAD) expresadas en mmHg, tomadas
de acuerdo a la técnica con esfingomanómetro
recomendada por el VIII Joint Comitt
for HTA12,
IMC expresado en kg/m2,
saturación de oxígeno mediante oxímetro de pulso
portátil Choicemmed MD300C, espirometría
pre/post broncodilatadora, realizada con espirómetro Medgraphic
según recomendaciones de la ATS13,
utilizando principalmente como variable espirométrica
el FEV1 (% del predicho).
o Variables de laboratorio: citológico completo, PCR ultrasensible, glucemia,
urea, creatinina, mdrd (filtrado glomerular), orina
completa y MAO.
Para la determinación de las variables bioquímicas se extrajeron 10
ml de sangre venosa cubital o radial.
Las muestras de suero se centrifugaron a 2000 r.p.m
durante 10 minutos en centrífuga Giumelli y se
procesaron en el autoanalizador COBA C 311 para la
determinación de PCR (mg/L), prueba inmunoturbidimétrica
potenciada con partículas.
En el análisis de las orinas completas se emplearon tiras
reactivas Multistix de SIEMENS, centrifuga Roleo 2080
(1500 r.p.m, 5 minutos) y microscopio óptico Labomet (objetivo 40x y 10x). Las mismas se centrifugaron a
2000 r.p.m durante 3 minutos para luego ser
procesadas en COBA C 311 para el dosaje de
creatininuria y albuminuria, esta última por ensayo inmunoturbidimétrico.
Se consideró que un paciente tiene albuminuria significativa
cuando en al menos dos de tres determinaciones tuviera valores entre 30 y 300
mg/g de creatinina urinaria (< a 30 mg/g se consideró normal). En cuanto a
la PCR ultrasensible se consideró positiva con un valor igual o superior a 5
mg/L14-17.
Análisis
estadístico
Los resultados cuantitativos se expresaron como media ± error
estándar realizando comparaciones de todas las combinaciones posibles de pares
de medias por ANAVA multivariado.
Los resultados cualitativos se expresaron en número (porcentaje) y
se analizaron con el test de Chi cuadrado.
Se estableció un nivel de significación de p< 0.05 para todos
los casos. Todos los análisis fueron realizados con el programa InfoStat versión 2018e.
Resultados
Los resultados se obtuvieron de la muestra constituida por 47
personas, estando conformada por pacientes EPOC estables (n = 27) y
tabaquistas no EPOC pertenecientes al grupo control (n = 20).
Se tuvieron en cuenta variables no determinantes y determinantes
asociadas a EPOC las cuales se sometieron a análisis comparativo con el grupo
control correspondiente. Dentro de las variables no determinantes, tal como lo
muestra la tabla 1, ambos grupos resultaron homogéneos en cuanto a sexo,
características antropométricas, recuento de glóbulos blancos (incluyendo
valores absolutos y relativos de eosinófilos y neutrófilos),
glucemia y saturación de oxígeno (%). Este último dato mostró particular
interés: al analizar el grupo de pacientes EPOC se demostró una media 97.07 ±
0.18 en comparación con grupo control que arrojó un valor de 97.45 ± 0.15, no
mostrándose diferencias significativas entre ambos grupos.
En cuanto a la presión arterial sistólica y diastólica, se
encontraron diferencias estadísticamente significativas (Tabla 1).
Por otra parte, teniendo en cuenta las variables determinantes
relacionadas a EPOC, la Tabla 2 muestra la distribución etaria, la carga
tabáquica (expresada en paquetes/año) y VEF1 mostrando heterogeneidad entre los
grupos.
El grado de obstrucción al flujo aéreo de los pacientes EPOC queda
expresada en la Figura 1. La mayoría de los pacientes presento
obstrucción leve y moderada, en comparación con un bajo porcentaje
correspondiente a la forma severa y muy severa.
En cuanto a las variables objetivo del presente estudio, se
tuvieron en cuenta las medias de albuminuria y PCR ultrasensible del grupo
EPOC (n= 27) comparadas con el grupo control (n= 20) (Tabla 2). En cuanto a la
albuminuria, al encontrarnos con 3 determinaciones correspondientes a 3
muestras distintas de orina, se tomó una media de las mismas, la cual fue
objeto de análisis conjuntamente con la PCR ultrasensible.
De esta forma, se obtuvo una albuminuria media de 13.91 ± 5.04 en
el grupo EPOC en comparación con 2,50 ± 0,36 del grupo control (Figura 2).De
la misma forma se compararon las medias de PCR ultrasensible, arrojando un
valor de 5.06 ± 2.24 en los pacientes EPOC en relación a 2.46 ± 0.51 de los
controles (Figura 3). Ambas variables mostraron diferencias estadísticamente
no significativas entre los grupos de estudio (p= 0,058 para albuminuria media
y p= 0,330 para PCR ultrasensible).
Discusión
Es un fenómeno emergente que la EPOC tiene sus efectos sistémicos
en forma de alteraciones estructurales y bioquímicas en otros órganos además
de los pulmones. Se ha citado que el endotelio vascular es un sitio importante en
el que se producen los efectos sistémicos de la inflamación y, por lo tanto, la
microalbuminuria es una manifestación indirecta del
efecto de la inflamación sistémica sobre la permeabilidad endotelial renal18.
Diversos estudios han postulado a la microalbuminuria
como un biomarcador de inflamación sistémica
asociada a EPOC, muchos de los cuales no tuvieron solo en cuenta pacientes con
enfermedad obstructiva estable y tampoco descartaron otras patologías que son
causa de microalbuminuria como HTA y diabetes
mellitus19-21.
Se ha reconocido que la EPOC se asocia con frecuencia a algún
grado de inflamación sistémica. Es así como en pacientes en etapas estables de
la enfermedad se ha descrito aumento de varios marcadores de inflamación
sistémica en sangre periférica, tales como: TNFα, IL-6, IL-8, proteína C
reactiva (PCR), fibrinógeno, leucocitos y en los últimos años la
microalbuminuria22.
En nuestro medio, es uno de los primeros estudios que determina
una relación de marcadores inflamatorios, en este caso microalbuminuria
y PCR ultrasensible entre pacientes con EPOC estable y tabaquistas no EPOC. Un
trabajo previo, de Casanova et al, realizó una demostración similar, postulando
que la microalbuminuria podría ayudar en la
identificación de un subgrupo de pacientes EPOC con incremento de riesgo
cardiovascular y potencial pronóstico adverso. En el mismo, los pacientes con
EPOC tuvieron significativamente niveles mayores de microalbuminuria
que los fumadores sin obstrucción, contrariamente en lo observado en el
presente estudio, probablemente por un tamaño muestral
pequeño y naturaleza transversal del trabajo.
En cuanto a la PCR, si bien hubo una tendencia al aumento de la
misma en el grupo EPOC con respecto a los controles, al no ser significativa,
nuestro estudio no logro demostrar una asociación positiva de la misma, del
mismo modo que sucedió con la microalbuminuria. Es de
destacar que Casanova et al no tuvo en cuenta este biomarcador,
considerando que la microalbuminuria tiene mayor
asociación con eventos cardiovasculares y muerte que la PCR. Estos hallazgos no
fueron comprobados por nuestra investigación. Quizás demostraron un mayor
aumento de albuminuria en su grupo de pacientes EPOC estable por no descartar
sujetos con cifras elevadas de HTA, de hecho demostraron que los pacientes con microalbuminuria tenían niveles más elevados de presión
arterial sistólica. Pudieron determinar que la PO2 y la presión arterial
sistólica fueron predictores significativos de niveles de microalbuminuria.
Los niveles de esta última fueron inversamente proporcionales a la PO2, de esta
forma establecieron una alta prevalencia de la misma asociada con hipoxemia,
otro hallazgo no demostrado por nuestro trabajo.
Los principales resultados de nuestro estudio consisten en demostrar
una tendencia al aumento de la PCR (la cual se encontró discretamente por
encima del punto de corte) y mayor albuminuria media (a pesar de que los
valores se encontraron dentro de la normalidad, sin rango de microalbuminuria) en pacientes EPOC en comparación con los
controles, lo que podría demostrar una tendencia a mayor grado inflamatorio en
pacientes con enfermedad obstructiva. Consideramos que los datos no fueron
estadísticamente significativos debido al tamaño muestral
reducido.
Aunque el potencial de los biomarcadores
en la EPOC es prometedor, actualmente no existe ninguno realmente
diferenciador que nos permita predecir con precisión el desarrollo y la
progresión de la enfermedad, la aparición de exacerbaciones, la respuesta a un
determinado tratamiento o el riesgo de mortalidad23. Son necesarios
más estudios que logren determinar la correlación de determinados biomarcadores con inflamación sistémica en pacientes EPOC.
En conclusión, la determinación de albuminuria no mostró
diferencias significativas entre los grupos, si bien se evidenció mayor grado
de la misma en pacientes EPOC con respecto a controles, esta no fue en rango de
microalbuminuria, por lo que no se la puede
considerar como biomarcador de inflamación sistémica
en los pacientes con EPOC estable.
En cuanto a la PCR ultrasensible, se evidenció una tendencia al
aumento de la misma en los pacientes con EPOC en comparación con los
controles, pero no se constató una diferencia significativa entre los grupos
para considerarla también como otro biomarcador de
utilidad para predecir inflamación sistémica asociada.
Bibliografía
1. Kumar V, Abbas A, Fausto N. Robbins y Cotran. Patología
estructural y funcional. 7ma edición. Barcelona (España): Elsevier
Saunders; 2009 (cap. 15 El Pulmón) p: 723-4.
2. Agustí A, Vogelmeier, Celli B , et al. Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease. U.S
National Library of Medicine, Bethesda, USA. 2018. 12-15, Chapter 1:
definition and overview, pathology, pathogenesis and pathophysiology.
3. Casanova Macario C, de Torres Tajes JP, Córdoba Lanús E. EPOC:
inflamación bronquial y sistémica. Arch Bronconeumol. 2010; 46(Supl 4):
9-15.
4. Resendiz-Hernández J, Camarena A.
Mecanismos inmunológicos de la respuesta inflamatoria en el EPOC, NCT. 2010;
69(4): 210-7.
5. Kumar V, Abbas A, Fausto N. Robbins y Cotran. Patología
estructural y funcional. 7ma edición. Barelona
(España): Elsevier Saunders; 2009.519-520: Cap 11; Vasos sanguíneos.
6. Badimón L, Martinez-gonzález
J. Disfunción endotelial. Rev Esp
Cardiol Supl. 2006;
6:21-30.
7. Alegre J, Alles A, Angerosa M. Implicancia de la Proteinuria en el Diagnóstico
y Seguimiento de la Enfermedad Renal Crónica. Sociedad Argentina de Nefrología.
Documento de Consenso. 2015;1-22.
8. Ford E, Cunningham TJ, Mannino DM. Inflammatory
markers and mortality among US adults with obstructive lung function. Respirology.
2015; 20(4): 587-3.
9. Alvar A, Claus V, Celli B, et al. Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease. 2019;(4).Chapter
2: diagnosis and initial assessment.
10. Casas A, Sansores R, Tokumoto A.
Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica. Asociación Latinoamericana de Tórax. Edición 1;
2011.Capítulo 2: Curso clínico, diagnóstico, espirométrico
y estratificación de la gravedad. 12-18
11. Alvar A MD, Claus V MD, Celli B MD,
et al. Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. U.S National Library of Medicine,
Bethesda, USA. 2018. 100-2, Chapter 5: Management of exacerbations
12. Gómez-León Mandujano A, Morales López S, Álvarez Díaz CJ.
Técnica para una correcta toma de la presión arterial en el paciente
ambulatorio. 2016; 59: 49-55.
13. García-Río F, Calle M, Burgos F, Casan P, et al. Espirometría. Arch Bronconeumol. 2013; 499: 388-401.
14. Alegre J, Alles A, Angerosa M, et al. Implicancia de la Proteinuria en el
Diagnóstico y Seguimiento de la enfermedad renal crónica. Sociedad Argentina de
Nefrología. Documento de consenso. 2016. 8-18.
15. Calabia E. Medida de la función renal.
Evaluación del cociente microalbuminuria. Valor de la
tira reactiva y del examen del sedimento urinario. Indicaciones para solicitar
ecografía renal. Nefrología. 2004; 24 (Supl 6):
35-46.
16. Figueroa Casas J, Schiavi E, Mazzei J. Recomendaciones de la EPOC en la Argentina.
Medicina (Buenos Aires). 2012;72 (Supl
1): 2-15.
17. Gorosito M, Santamaría R, Alcázar R. Documento de la Sociedad
Española de Nefrología sobre las guías KDIGO para la evaluación y el
tratamiento de la enfermedad renal crónica. Nefrología 2014; 34 (Supl 3): 302-16.
18. Agrawal A, Garg R, Sahu D, Kumar M. Study the association of COPD with early endotelial dysfunction and its impact on cardiovascular system by estimating urinary albumin creatinine ratio.
Lung India. Pubmed. 2017; 34: 138-43.
19. Saldias F, Díaz O, Dreyse J, C et al. Etiología y biomarcadores
de inflamación sistémica en las exacerbaciones leves a moderadas de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Rev Med Chile. 2012; 140: 10-8.
20. Jhon M, Hussain S, Prayle A, Simms R, Cockcroft JR, Bolton CE. Tarjet renal damage: the microvascular
associations of increased aortic stiffness in patients with COPD. John et al. Respiratory Research. 2013;
14: 31.
21. Kaysoydu E, Arslan S, Yildiz G, Candan F. Factors Related
to Microalbuminuria in patients with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Adv
Clin Exp Med.
2014; 235): 749-55.
22. Morales A, Dreyse J, Diaz O, Saldias F, Carrasco F,
Lisboa C. Marcadores de inflamación sistémica en pacientes ex fumadores con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica en etapa estable. Rev med Chile. 2010; 138: 957-64.
23. Izquierdo Alonso JL. Futuro de los marcadores biológicos en la
EPOC. Arch Bronconeumol.
2017; 53: 541-2.