Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 25, Número 2 - Junio 2025

Artículos Revisión

Fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO): Un acercamiento para su uso en asma

Recibido: 20/09/2024

Aceptado: 26/06/2025

FISIOLOGÍA

El óxido nítrico (NO) es un gas. Está presente en todos los sistemas de órganos humanos y tiene múltiples funciones: vasodilatador, broncodilata­dor, neurotransmisor y mediador inflamatorio. Sus propiedades contra los radicales libres lo hacen altamente bactericida y citotóxico.¹ En el sistema respiratorio, el NO actúa como proinflamatorio y antiinflamatorio. Esta dualidad es clave para comprender su papel en la inflamación de las vías respiratorias T2 en el asma.¹

En los pulmones, lo generan células epiteliales, células endoteliales vasculares y neuronales.² Se produce de forma enzimática y no enzimática. En­zimáticamente se forma por la NO sintetasa (NOS), en las vías respiratorias a partir de L-arginina, que es absorbida por las células epiteliales. Hay tres isoformas de NOS en los pulmones: NOS neuronal constitutiva (nNOS), NOS endotelial constitutiva (eNOS) y NOS inducible (iNOS).²

La forma constitutiva de NOS se conoce como cNOS y genera bajas cantidades de NO en ráfagas. La expresión de iNOS, depende de la transcripción y, por el contrario, produce grandes cantidades de NO por períodos prolongados.²

En el asma, la producción de NO derivado de cNOS se reduce, mientras que los niveles de NO generados por iNOS aumentan, lo que causa broncoconstricción e inflamación de las vías res­piratorias.²

Además, la presencia de citoquinas proinflama­torias (FNT, interferón gamma y la interleucina 13), debido a la exposición a alérgenos, desenca­denan una sobreexpresión de iNOS.

Este aumento de NO amplifica notablemente sus funciones fisiológicas, lo que produce hipe­remia, hipotensión y edema. El NO derivado de iNOS perpetúa la inflamación T2, lo que provoca daño epitelial pulmonar, hipersecreción mucosa, aumento de permeabilidad vascular, hiperreacti­vidad bronquial y eosinofilia.²

ASMA Y FENO

El uso de analizadores de quimioluminiscencia permitió la detección de NO en el aire exhalado a principios de la década de 1990.

Se encontró que los pacientes con asma tenían una fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) ele­vada en el aire exhalado y, además, disminuía en respuesta al tratamiento con corticosteroides. Esto rápidamente impulsó la evaluación de la FeNO como un posible método no invasivo para diagnosticar y monitorear la respuesta a la terapia antiinflamato­ria en la enfermedad.

Existe evidencia sólida de que los niveles de Fe NO se correlacionan con las características de la inflamación T2, particularmente los niveles de eosi­nofilia en la sangre periférica y el esputo inducido, lo que proporciona una forma no invasiva de evaluar la inflamación de las vías respiratorias T2 en el asma.³

Los niveles de FeNO no se correlacionan bien con el grado de obstrucción basal del flujo aéreo, pero sí con la gravedad de los síntomas y las ca­racterísticas de la hiperreactividad de la vía aérea “indirecta” o “endógena”, como la broncoconstric­ción inducida por el ejercicio.³

TECNOLOGÍAS PARA EL ANÁLISIS DE FENO

Se considera que las técnicas basadas en la qui­mioluminiscencia son el método de referencia para la medida de la FeNO, las determinaciones llegan a ser muy precisas con umbrales de partes por billón (ppb) y con tiempos de respuesta muy rápidos, por debajo del segundo. Por el contrario, son dispositivos de gran tamaño y elevado precio, que requieren de constantes calibraciones.⁴

Por otra parte, los sistemas de detección de la FeNO electroquímicos transforman la concen­tración del NO en una señal eléctrica que se lee posteriormente.

Como ventajas, tienen un menor tamaño y peso, que los hace potencialmente portátiles y no necesi­tan calibración externa. Dentro de las desventajas, presentan menor sensibilidad y mayor tiempo de respuesta.⁴

USO COMO DIAGNÓSTICO EN ASMA

La prueba de FeNO se clasifica como una prueba de inflamometría. Puede ser positiva, asociada con inflamación tipo T2, y negativa en el fenotipo de asma neutrofílica, asimismo, puede indicar asociaciones moderadas-altas con el nivel de eo­sinófilos en la sangre y el esputo. Sin embargo, como prueba única fuera del contexto clínico, no se la puede considerar de utilidad para descartar o confirmar asma, debido a que el nivel de la FeNO se puede alterar por factores externos que pueden dar resultados falsos positivos y negativos (ver Tabla 1).⁵

En el diagnóstico de asma, las guías interna­cionales recomiendan el uso de las pruebas de broncoprovocación, en caso de que la función pulmonar sea normal, para evaluar más a fondo los síntomas sugestivos de asma; pero esto puede ser engorroso, tener alto costo y conlleva el riesgo de broncoespasmo agudo.²

FeNO es un biomarcador establecido que refleja la inflamación subyacente del tracto respiratorio y permite detectar, de manera fácil, no invasiva y re­producible, la inflamación de las vías respiratorias.⁶

TÉCNICA DE REALIZACIÓN DE FENO

El paciente debe estar sentado cómodamente, con la boquilla a la altura y posición adecuadas. No se debe usar una pinza nasal, ya que esto puede permitir la acumulación de ON nasal y promover la fuga de este ON a través de la nasofaringe pos­terior. El paciente inserta una boquilla e inhala durante 2 a 3 segundos por la boca hasta la capa­cidad pulmonar total (TLC) y luego exhala inme­diatamente, ya que contener la respiración puede afectar el valor obtenido. La presión resultante de la boquilla debe ser de, al menos, 5 cm H₂O para asegurar el cierre del velo del paladar y excluir la contaminación del aire espirado con NO nasal. Se recomienda que el flujo espiratorio sea de 50 mL/s.⁷

Se deben realizar exhalaciones repetidas y re­producibles para obtener al menos dos valores de meseta de ON con una diferencia menor del 10 %. La FeNO se calcula entonces como la media de dos valores. Para ciertos fines, puede ser mejor obtener tres valores reproducibles de FeNO. Deben transcurrir al menos 30 s de respiración corriente entre cada maniobra.⁷

CONSIDERACIONES ESPECIALES

Es importante tener en cuenta la variabilidad diaria de la FeNO con respecto al momento de la medición en el día. La amplitud de la variabilidad diurna se situó entre el 24 % y el 29 %; los valores matutinos son los más altos.⁸

El tipo de analizador puede influir en los resul­tados. Por ejemplo, los valores medios correspon­dientes en niños para los dispositivos NObreath (Intermedical, Aylesford, Reino Unido) y NIOX Vero, fueron de 20 ppb y 27 ppb, respectivamen­te. Por lo tanto, se aconseja cierta precaución al utilizar un valor bajo con el dispositivo NObreath para descartar asma.⁸

Se sugiere suspender los ICS durante al menos dos semanas antes de realizar la FeNO para esta­blecer un diagnóstico de asma en casos dudosos. En caso de uso de furoato de fluticasona (FF) se pueden requerir hasta 21 días de suspensión para llegar a valores basales.⁸

Una prueba de supresión de FeNO con ICS puede identificar a personas con asma grave refractaria que no cumplen con el tratamiento con ICS, lo que puede ser un paso valioso antes de prescribir fárma­cos biológicos costosos a estos pacientes. Consiste en medir los niveles de FeNO antes y después de administrar corticosteroides de manera supervisada y en dosis altas durante un período corto (habitual­mente 7-14 días). Una disminución significativa de FeNO tras el tratamiento indica que la inflamación es sensible a corticosteroides y sugiere buena adhe­rencia, mientras que la ausencia de supresión puede indicar resistencia biológica a corticosteroides o falta de adherencia al tratamiento.^{9, 10}

Dado que la prueba ACQ y los eosinófilos en sangre son fuertes predictores de futuras exacer­baciones, la concentración de FeNO por sí sola no debe utilizarse para estratificar el riesgo. Una con­centración de FeNO mayor o igual a 50 ppb, junto con una concentración de eosinófilos en sangre mayor o igual a 300/mL, se asoció con un aumento del 73 % en el riesgo de exacerbación, mientras que una concentración de FeNO mayor o igual a 25 ppb con una concentración de eosinófilos en sangre mayor o igual a 300/mL tuvo un aumento del 70 %. A su vez, esto enfatiza claramente la importancia de no considerar el FeNO de forma aislada como marcador de inflamación tipo 2, especialmente porque los eosinófilos son impulsados predomi­nantemente por la IL-5.⁸

RECOMENDACIONES PARA DIAGNÓSTICO

– Medición de FeNO bajo (<25 ppb en adultos y <20 ppb en niños).

La posibilidad de inflamación eosinofílica y respuesta a corticoides es baja.

– Medición de FeNO intermedia (entre 25 y 50 ppb en adultos y entre 20 y 35 ppb en niños).

Evaluar contexto clínico, monitorear cambios en niveles de FeNO a lo largo del tiempo.

– Medición de FeNO elevada (>50 ppb en adultos y >35 ppb en niños).

Presencia de inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y es probable una respuesta positiva a los corticoides.¹

SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON ASMA DIAGNOSTICADO

En 2021 la ATS emitió una guía oficial de práctica clínica, en el que un panel de expertos se realizó una sola pregunta: ¿Deberían los pacientes con asma que se esté considerando tratamiento some­terse a una prueba de FeNO?

El panel concluyó que la evidencia favorece la realización de FeNO durante la evaluación de un paciente con asma, además de la atención habitual. Aunque los efectos deseables de la intervención fueron de magnitud relativamente modesta, el panel priorizó las mediciones de re­sultados que revelaron un efecto deseable antes del análisis y demostraron una reducción en la frecuencia de exacerbaciones y en el uso de corticosteroides orales, dos resultados críticos del manejo del asma.³

En un análisis post hoc de un estudio doble ciego de dupilumab vs. placebo, se vio que, en los pacientes con asma moderada a grave no contro­lada (en tratamiento con corticoides inhalatorios + dos controladores y una o más reagudizaciones en el último año), los niveles basales más ele­vados de FeNO (>50 ppb) se asociaron con un mayor riesgo de exacerbaciones graves del asma, especialmente en combinación con un recuento elevado de eosinófilos (>150 cél./ul) y exacerba­ciones previas, lo que respalda el valor añadido de FeNO como biomarcador pronóstico. El pano­rama es menos claro en pacientes con asma leve no tratados con ICS. En el único estudio hasta la fecha que ha evaluado el valor pronóstico y predictivo de los biomarcadores inflamatorios de tipo 2 en este grupo de pacientes, el recuento de eosinófilos en sangre identificó a pacientes con riesgo de exacerbaciones graves y con pro­babilidad de responder bien al tratamiento de mantenimiento con ICS, pero la FeNO no lo hizo y, en consecuencia, no proporcionó información pronóstica adicional a la proporcionada por el recuento de eosinófilos en sangre.¹¹

VALORES DE FENO EN EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON ASMA

– Medición de FeNO bajo (<25 ppb en adultos y <20 ppb en niños).

A. Pacientes sintomáticos: Posible diagnóstico al­ternativo / poco probable que se beneficien con aumento de ICS.

B. Pacientes asintomáticos: Dosis adecuada de ICS / buena adherencia / disminuir dosis.

– Medición de FeNO intermedia (entre 25 y 50 ppb en adultos y entre 20 y 35 ppb en niños)

A. Pacientes sintomáticos: Exposición persistente a alérgenos / dosis inadecuada de ICS / mala adherencia / resistencia a los esteroides.

B. Pacientes asintomáticos: Dosis adecuada de ICS / buena adherencia / monitorear FeNO.

– Medición de FeNO elevada (>50 ppb en adultos y >35 ppb en niños) o >4 0% desde niveles estables.

A. Pacientes sintomáticos: Exposición persistente a alérgenos / dosis inadecuada de ICS / mala adherencia / resistencia a los esteroides / mala técnica inhalatoria.

B. Pacientes asintomáticos: La retirada o dismi­nución de dosis de ICS puede provocar recaída.¹

CONCLUSIONES

Arribar o descartar el diagnóstico de asma en un grupo no menor de pacientes suele ser complicado debido a muchos factores. La variabilidad de los síntomas en tiempo y en intensidad, la normalidad de los valores en estudios de función pulmonar, principalmente la espirometría y la frecuencia en automedicación o medicación aislada durante procesos agudos o subagudos, hacen difícil llegar a una conclusión en estos pacientes.

La disponibilidad de una herramienta nueva que pueda evaluar otra dimensión, que podemos llamar «inflamometría», si bien no despeja total­mente las incertidumbres referidas previamente, puede llevar a tener una mayor información antes de tomar una decisión médica.

El objetivo de este artículo es tener un acerca­miento a esta herramienta (FeNO), que, si bien es escasa actualmente en nuestro medio, en un futuro cercano puede masificarse debido al de­sarrollo de nuevos dispositivos más económicos y portátiles.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener en el tema conflicto de intereses.

BIBLIOGRAFÍA

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