Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 21, Número 3 - Septiembre 2021

Casuísticas

Retrasplante pulmonar con cross-match positivo en trasplante pulmonar primario complicado con rechazo mediado por anticuerpos

Lung Retransplantation with Positive Crossmatch in Primary Lung Transplantation Complicated by Antibody-Mediated Rejection

Resumen

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) representa el 2,6% de los trasplantes pulmonares (TP), con una mediana de supervivencia condi­cional (desde los 30 días del TP) de 9,8 años. Son frecuentes, el rechazo celular agudo (ACR) y la disfunción crónica del injerto (CLAD), mientras que es infrecuente el rechazo mediado por anticuerpos (AMR). El retrasplante pulmonar (RTP) constituye el 4% del TP mundial, debido a complicaciones en la vía aérea, disfunción primaria del injerto, ACR y CLAD. Mujer de 22 años, portadora de HAP idiopática (HAPI) desde el año 2013, trasplantada bipulmonar (TBP) en enero de 2018. A los 16 meses presentó neumonía adquirida en la comuni­dad. En una internación posterior, presentó ACR y a pesar de pulsos de metilprednisolona, progresó a requerimientos de cánula de alto flujo y ventilación mecánica no invasiva hospitalaria, caída del VEF1, y tomografía de tórax con vidrio esmerilado difuso y engrosamiento irregular reticular del intersticio subpleural; interpretándose como CLAD a predominio de síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS), con presencia de anticuerpos específicos contra el donante (DSA). En enero de 2020 se realizó nuevo TP y ante cross-match positivo, se realizó plasmaféresis y reposición de IgG. Al mes del egreso, no se observaron signos de rechazo en control de biopsias transbronquiales. Entre 2 y 10% de los pacientes con indicación primaria de TP por HAPI son sometidos a retrasplante pulmonar (RTP). La presencia de DSA y el miss-match de HLA, no son contraindicaciones para el RTP.

Palabras clave: Trasplante pulmonar; Retrasplante pulmonar; Rechazo mediado por anticuerpos; Síndrome de bronquiolitis ob­literante; Cross-match positivo; Hipertensión arterial pulmonar idiopática

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) represents 2.6% of lung transplantations (LT), with a conditional median survival (from 30 days after LT) of 9.8 years. Acute cellular rejection (ACR) and chronic lung allograft dysfunction (CLAD) are common; whereas the antibody-mediated rejection (AMR) is not. Lung retransplantation (LR) accounts for 4% of global LTs for complications in the airways, primary allograft dys­function, ACR and CLAD. 22-year-old woman with idiopathic PAH (IPAH) since 2013, who underwent a double-lung transplantation (DLT) in January 2018. 16 months after transplantation she presented community-acquired pneumonia. During a subsequent hospitalization, she presented ACR. Despite the fact that she received pulse methylprednisolone, she required high-flow cannula therapy and hospital non-invasive mechanical ventilation; the FEV1 was reduced and she underwent a chest tomography with diffuse ground glass opacities and irregular reticular thickening of the subpleural interstitium; interpreting the predominance of BOS (bronchiolitis obliterans syndrome) as CLAD, with presence of donor-specific antibodies (DSA). In January 2020, she received a new DLT and due to a positive crossmatch, she was treated with plasmapheresis and IgG replacement. One month after hospital discharge, no signs of rejection were observed at the BTB (bone-patellar tendon-bone) control. Between 2 to 10% of patients with primary indication of LT for IPAH are subjected to lung retransplantation (LR). The presence of DSA and HLA (human leucocyte antigen) mismatch aren’t contraindications to LR.

Key words: Lung transplantation, Lung retransplantation, Antibody-mediated rejection, Bronchiolitis obliterans syndrome, Positive cross-match, Idiopathic pulmonary arterial hypertension

Introducción

Los pacientes portadores de hipertensión arterial pulmonar (HAP) pueden calificar para trasplante pulmonar (TP) si la condición clínica y el cumplimiento de determinados criterios lo ameritan. En este contexto, dichos pacientes son derivados a evaluación como candidatos potenciales para TP si se encuen­tran en una estratificación del riesgo intermedio o elevado1, según guías europeas, o un riesgo > 7 puntos según el score REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management) habiendo cumplido con óptimo tratamiento, enfermedad rápidamente progresiva o reciente hospitalización por progresión, uso de prostaglandina endovenosa o subcutánea, signos de disfunción de otros órganos y hemoptisis recurrente². Mientras que el ingreso a lista de trasplante se considera en aquellos pacientes con un riesgo elevado¹, o un score de riesgo > 10 puntos del REVEAL, hipoxemia progresiva y signos progresivos de insuficiencia cardíaca derecha con disfunción (reversible) de otros órganos o hemoptisis potencialmente grave2. El 2,6% de los trasplantes pulmonares son por HAP como indicación, con una mediana de supervivencia de 6,3 años y una supervivencia condicional, a partir de los 30 días del TP, de 9,8 años³.

El rechazo pulmonar (RP) puede ser de tipo celular agudo (ACR, por sus siglas en inglés, acute ce­llular rejection), mediado por anticuerpos (AMR, por sus siglas en inglés, antibody-mediate rejection) y por disfunción crónica del injerto (CLAD, por sus siglas en inglés, chronic lung allograft disfunction)⁴. El ACR puede presentarse en el primer año postrasplante (17,1%-28%) de forma asintomática o sinto­mática con disnea, tos, expectoración y febrícula, y su diagnóstico es histopatológico⁵. El AMR puede ser clínico o subclínico (función normal del injerto pulmonar) con presencia de anticuerpos anti-HLA específicos contra el donante (DSA, por sus siglas en inglés, Donor-specific anti-human leukocyte antigen (HLA) antibodies), histopatología, y tinción con C4d positiva, en ausencia de otras causas⁴. El CLAD es la principal causa de mortalidad posterior al primer año del TP, en parte por susceptibilidad del in­jerto a daño e infecciones como consecuencia de su exposición constante al medio ambiente⁴. A su vez, el CLAD puede ser de tipo BOS (por sus siglas en inglés, bronchiolitis obliterant syndrome, síndrome de bronquiolitis obliterante)⁶ o de tipo RAS (por sus siglas en inglés, restrictive allograft syndrome, síndrome restrictivo del aloinjerto)⁷.

El tratamiento de RP no se encuentra estandarizado. En nuestro centro, el ACR se trata con pul­sos de metilprednisolona, el AMR mediante plasmaféresis y el CLAD con montelukast, corticoides y agonistas beta-2 inhalados, azitromicina, y la adición de rapamicina al esquema de inmunosupresión habitual (tacrolimus, corticoides con o sin micofenolato sódico). Por otra parte, el retrasplante pulmo­nar es considerado como una opción terapéutica al existir complicaciones en la vía aérea, disfunción primaria del injerto, RP por ACR refractario y RP por CLAD, representando un 4% a nivel de todo el trasplante pulmonar mundial^{3, 8}.

Caso clínico

Mujer de 22 años, con diagnóstico de HAP idiopática (HAPI) desde el año 2013, sin embarazos previos. Derivada a nuestra institución en enero de 2018, para su evaluación para trasplante pulmonar, encon­trándose bajo tratamiento crónico con triple terapia específica (macitentán, sildenafil y epoprostenol endovenoso) y reciente desarrollo de un síndrome de bajo volumen minuto con requerimientos de mil­rinona. Calificando en carácter de emergencia, se realizó TP bilateral a menos de 48 horas del ingreso, habiendo requerido la asistencia de dispositivo de sostén vital (ECMO V-A, extracorporeal membrane oxygenation veno-arterial) en el posoperatorio inmediato y por 72 horas. Sin intercurrencias notables, egresó al mes de la cirugía. A las 72 horas del egreso hospitalario, reingresó por síndrome comicial haciéndose el diagnóstico de glioma frontoparietal izquierdo de bajo grado, medicándose con levetira­cetam y disminuyendo la inmunosupresión para evitar progresión del tumor, a la espera de resolución neuroquirúrgica.

Dieciséis meses después se internó por neumonía adquirida en la comunidad con un diagnóstico bacteriológico de Bordetella bronchiséptica, obtenido mediante fibrobroncoscopía (FBC) en la muestra del lavado broncoalveolar (LBA). Un mes más tarde, fue nuevamente internada por disnea rápidamente progresiva en clase funcional IV y requerimientos de oxígeno suplementario con valores de pulsioxi­metría de 95% respirando una fracción inspirada de oxígeno (FiO2) de 32%; el cuadro fue inicialmente interpretado como neumonía intrahospitalaria indicándosele tratamiento antibiótico empírico y, dada su falta de respuesta, a las 48 horas posteriores al ingreso, se realizó fibrobroncoscopía y lavado bron­coalveolar (FBC y LBA) y biopsias transbronquiales (BTB) con tinción de Gram directo negativo en LBA y rechazo A2 B0 en la histopatología de las BTBs, interpretándose el cuadro como ACR, indicándosele tratamiento con metilprednisolona 1 g endovenoso/día por 3 días consecutivos. La paciente evolucionó con empeoramiento clínico en los meses subsiguientes, varias internaciones en unidad de cuidados in­tensivos, tratada en varias de esas ocasiones con cánula de alto flujo de oxígeno (flujo 50 l/min y FiO₂ 50%) e incluso terapia de sostén ventilatorio con ventilación mecánica no invasiva. La espirometría en ese momento mostraba un franco y permanente deterioro de su función pulmonar, valorada por el VEF1 (0.79 L; 23% del valor de referencia) (Figura 1), así como la tomografía computarizada de tórax (Figura 2, A-C), estableciéndose el diagnóstico de CLAD a predominio de BOS.

Dada la rápida evolución del CLAD, se solicitó anticuerpos HLA durante la evaluación para retras­plante bipulmonar, arrojando ausencia de IgG anticlase I y presencia de IgG anticlase II (50%) tipo antiHLA-DQ fijadora de C1q.

En enero del 2020, la paciente fue sometida a retrasplante bipulmonar electivo. En recuperación postrasplante la paciente fue extubada y desvinculada del ECMO V-V (veno venoso) a las 24 horas de la cirugía ante mejoría de la insuficiencia respiratoria hipoxémica. En un contexto de cross-match positivo para linfocitos B y T del donante, se realizaron tres sesiones de plasmaféresis con reposición de IgG para profilaxis de rechazo mediado por anticuerpos existentes previamente. El reporte anatomopatológico de los pulmones explantados informó rechazo crónico del injerto pulmonar, patrón predominante restricti­vo y bronquiolitis obliterante (CLAD: RAS + BOS); rechazo A1 B1R C1 (rechazo agudo mínimo –A1–, inflamación de vía aérea de bajo grado –B1R–, y rechazo crónico de vía aérea/bronquiolitis obliterante –C1–) y rechazo vascular crónico. Los hallazgos histopatológicos (capilaritis) y de inmunohistoquímica (C4d positivo) fueron compatibles con rechazo mediado por anticuerpos (Figura 2, D-E).

En el posoperatorio, la paciente no presentó complicaciones, externándose en menos de 30 días de la cirugía. En el control broncoscópico al mes del egreso, las BTBs mostraban parénquima pulmonar sin signos de rechazo (A0 B0, y C4d negativa).

Discusión

Aunque infrecuente, como en nuestro caso, los pacientes con indicación primaria de TP por HAPI son sometidos a retrasplante pulmonar (2,6% a 10,3%)^8-11. El Registro Internacional de la Sociedad Internacional de Trasplante Corazón Pulmón (ISHLT, por sus siglas en inglés, International Society of Heart and Lung Transplantation) reportó que la mediana en años de supervivencia en el retrasplante pulmonar (2,5 años) fue inferior al trasplante primario (5,7 años) (p < 0.0001) pero con una supervi­vencia condicional a un año de 6,3 años¹¹. Los predictores independientes de mortalidad reportados por retrasplante han sido el menor volumen de trasplante en el centro (< 10/año), soporte ventilatorio con severidad en variables de la enfermedad, hospitalización prolongada, mayor edad del receptor y retrasplante temprano (< 2 años)^{8, 10-12}.

Si bien dicho registro muestra una evolución desfavorable para los retrasplantados, los centros con mayor volumen de trasplantes como el nuestro reportan una supervivencia similar al trasplante pri­mario. En años recientes en EE.UU., la tasa de supervivencia al año y a los cinco años en el grupo de retrasplante de 89,2% y 64,3% respectivamente, sin diferencias significativas comparado con el tras­plante primario (89,7%, y 58,2% respectivamente) (p = 0,79)⁸. En contraste, otro estudio mostró una supervivencia al año y 5 años en los retrasplantados (64% y 21% respectivamente) menor al grupo de trasplante primario (84% y 61% respectivamente, p < 0,0001)¹⁰. En otro estudio, la supervivencia en el grupo retrasplantado fue significativamente menor comparado con el trasplante primario desde los 6 meses, siendo al año de 62,3% y a los cinco años de 41,8% comparado con el grupo de trasplante primario (81,9% y 66,5% respectivamente) (p < 0,001)⁹. En Canadá, la supervivencia entre los retrasplantados fue menor comparado con los trasplantados primarios, pero sin significancia estadística (p = 0,39)¹². En Europa, la supervivencia al año y cinco años en el grupo de retrasplante fue de 76% y 55%, comparado con el grupo de trasplante primario de 82% y 61% respectivamente (p > 0,05); siendo el HR ajustado por sexo, edad, diabetes, función renal, ARM previo a retrasplante y ECMO, de 1,43 (IC 95% 0,90 a 2,26)¹³. En otra serie europea, la supervivencia al año del trasplante primario (73%) fue mejor que la del retrasplante (58%) con una mediana de supervivencia en el retrasplante 74 ± 36,9 meses¹⁴.

La presencia de RP es una complicación bastante frecuente, con una menor prevalencia de ACR posterior a la introducción de inmunosupresores e inicio de esquema que incluyera inhibidores de cal­cineurina (p.e. tacrolimus). En nuestro centro, se encuentra protocolizada la realización sistemática de espirometría y FBC con BTB para el monitoreo y detección oportuna de rechazo del injerto, que bien puede presentarse de manera asintomática. Aunque la presencia de CLAD (previamente conocido exclusivamente como BOS) ha disminuido también como consecuencia de la prevención de rechazo agudo, la CLAD fue la principal complicación del trasplante pulmonar y la indicación para el retras­plante. Los pacientes con BOS reportaron mejor supervivencia que los pacientes con RAS (mediana de 7,4 años vs 2,1 años, respectivamente. p = 0,0001), o por otras indicaciones¹²; y en otro estudio fue de 63,4 meses vs 19,5 meses¹⁴. Sin embargo, en otra serie de pacientes, la diferencia en supervivencia no fue significativa (2,7 años vs 0,9 años, p = 0,055)10.

Puesto que el retrasplante pulmonar no se encuentra exento de complicaciones, es esperable que CLAD también se desarrolle en el retrasplante. En un estudio, cuatro pacientes retrasplantados desa­rrollaron CLAD (28,6%, de los cuales uno desarrolló RAS), con un tiempo medio al diagnóstico de 30 ± 19,6 meses¹⁴. Por otra parte, el desarrollo de BOS a 5 años en el trasplante primario fue del 40,3% vs 53,4% en el retrasplante (p < 0,001)¹¹; aunque en otro estudio el desarrollo de BOS en el retrasplante fue similar (p = 0,58)¹². Aunque a diferencia de otros trasplantes de órgano sólido, ni la presencia de DSA ni el miss-match de HLA es una contraindicación para el retrasplante^{9, 12}. En nuestro caso, pese al rechazo mediado por anticuerpos confirmado en la explantectomía, y el cross-match positivo al momento de retrasplante, la evolución durante el posoperatorio del retrasplante fue favorable, lo cual puede ser adjudicado a la realización de plasmaféresis. La presencia de anticuerpos HLA tipo II es más frecuente en candidatos a retrasplante comparado con el trasplante inicial (12,1 vs 5,41, p = 0,002), lo cual muchas veces aumenta el tiempo en lista de espera aguardando donantes viables, sin impacto en la mortalidad (HR 0,95, IC 05% 0,89-1,01)⁸. En el caso de nuestra paciente, el principal factor de riesgo sospechado para sensibilización de HLA fue la disminución en la inmunosupresión en el postransplante primario inmediato en contexto de glioma de bajo grado. Otro factor conocido de sensiblización como embarazo fue desestimado en base a su historial clínico; y si bien la exposición a múltiples transfusiones es otro desencadenante, en nuestra institución se realiza de manera rutinaria en estos pacientes la transfusión de unidades leucodepletadas e irradiadas con el fin de disminuir los riesgos de sensibilización.

En conclusión, consideramos que el retrasplante es una opción terapeútica viable aún presencia de DSA, siempre teniendo en cuenta factores clínicos, edad del paciente, condiciones socioeconómicas y experiencia del centro de trasplante, que aseguren una supervivencia en el retrasplante de al menos 5 años desde la ejecución del trasplante.

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