Autor : Luis Javier Nannini1 *
1Hospital “Eva Perón”. G Baigorria. Neumonología. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional Rosario. Argentina
Correspondencia :Luis Javier Nannini - E-mail: ljnannini@hotmail.com
Resumen
Introducción: A nivel mundial, la mortalidad por
asma sigue siendo un tema no resuelto a pesar de existir tratamientos muy
eficaces. Esto mismo ocurre en Argentina, donde también se dispone de
tratamientos efectivos, pero se desconoce si existe vinculación entre
mortalidad por asma y las ventas de medicación inhalatoria. El objetivo fue
analizar las ventas en farmacias de medicación para enfermedades respiratorias
obstructivas y las muertes por asma, antes y después de la aparición de los
corticosteroides inhalados (ICS) y sus combinaciones.
Materiales y métodos: Los datos de
mortalidad por asma de 1983 a 2018 en Argentina se obtuvieron de un informe oficial.
Todos los datos sobre ventas en farmacias fueron brindados por la misma fuente
(IQVIA Solutions Argentina), pero no hay datos de ventas desde 1990 a 1999.
Resultados: El promedio ± desvío standard del
cociente entre el total de ventas de broncodilatadores agonistas β2
adrenérgicos de acción corta (SABA) sobre total de ventas de ICS y sus
combinaciones fue 13,68 ± 2,85 entre 1983-1988 y 1,03 ± 0,12 entre 2010 a 2019
(p < 0.0001). Hubo una significativa correlación entre los cocientes
SABA/ICS y el número de muertes por asma desde 1983 a 2018 (correlación de
Pearson: r = 0,977, p < 0,0001). Durante el período 2010 a 2018 hubo una
significativa caída en las muertes comparado con 1980-1989 (145,9 ± 28,58 vs
43,1 ± 5,2; p < 0,0001). Las ventas de SABA mostraron una declinación a
partir del 2016 y fueron superados por las combinaciones de ICS/
Broncodilatadores de acción prolongada (LABA) en 2019.
Conclusiones: La significativa correlación entre el
cociente de ventas SABA/ICS y las muertes por asma haría replantear el
estereotipo de tratamiento muy arraigado del uso de SABA en el manejo de asma.
Palabras clave: Ventas de fármacos; Mortalidad; Asma; Argentina
Recibido: 07/09/2020
Aceptado: 08/04/2021
Abreviaturas
SABA - Broncodilatadores agonistas de receptores Beta
ICS - Corticosteroides inhalados
LABA - Broncodilatadores
de acción prolongada
LAMA
- Broncodilatadores
antimuscarínicos de acción prolongada
CIE
- Clasificación
Internacional de Enfermedades
PBI - Producto
Bruto Interno
EPOC - Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Introducción
La
información sobre ventas de medicamentos suele estar reservada a los
responsables de mercadeo de los laboratorios farmacéuticos. Esta información es
muy costosa y es utilizada con otros fines ajenos a la epidemiología y la salud
pública. A su vez las tasas de mortalidad son estudiadas por epidemiólogos y
sanitaristas sin acceso a las ventas de medicamentos. Raramente, las ventas de
medicamentos y las tasas de mortalidad, son analizadas en conjunto. Los brotes
epidémicos de muertes por asma en el Reino Unido relacionados con el
isoproterenol y en Nueva Zelanda con el fenoterol, son claros ejemplos de la
importancia de analizar conjuntamente las variables mortalidad y ventas de
medicamentos1.
Los
avances en el conocimiento de la inflamación en el asma y la disponibilidad de
corticosteroides inhalados lograron un marcado descenso en la tasa de
mortalidad mundial por asma a partir de los años 902-5.
Pero, a pesar de estos avances en el tratamiento del asma, la mortalidad global
se mantiene en una meseta desde 20061, 2, 4.
Los broncodilatadores agonistas β2 adrenérgicos de acción corta (SABA)
permanecen como un estereotipo muy arraigado para el tratamiento del asma a
nivel mundial, a pesar de la correlación positiva entre consumo de SABA y
aumento de mortalidad por asma3.
Para el salbutamol, la evidencia científica inicial fue un solo estudio de 300
minutos de duración en 24 pacientes para observar la acción broncodilatadora6. Los SABA no tienen acción
antiinflamatoria y los individuos con asma pueden desarrollar un exceso de
confianza en los SABA que promueve el abandono de la medicación controladora7.
El
objetivo de este estudio fue analizar las ventas en farmacias de medicación
para enfermedades respiratorias obstructivas y las muertes por asma, antes y
después de la aparición de los corticosteroides inhalados (ICS) y sus
combinaciones.
Materiales y métodos
A
comienzos de 2020 se inició la obtención de datos para este estudio descriptivo
y retrospectivo. Se analizaron el comportamiento de las ventas en farmacias de
la medicación para enfermedades respiratorias obstructivas y por otro lado las
muertes por asma. Se consideraron dos diferentes periodos de tiempo. La primera
etapa entre 1983-1989 cuando no se disponía de ICS eficaces (estaban
disponibles la beclometasona a bajas dosis y el cromoglicato disódico) y la
otra etapa entre 2000-2019 que sí tuvo disponibilidad de ICS de dosis óptimas y
combinaciones ICS con broncodilatadores de acción prolongada (LABA).
Los
datos de mortalidad en Argentina se obtuvieron de un informe oficial publicado
por el Instituto Nacional de enfermedades respiratorias “Emilio Coni”; la
Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud, con base en
datos de la Dirección de Estadísticas e Información de Salud, Ministerio de
Salud de la Nación (República Argentina)8.
Este informe sobre la mortalidad por asma muestra los valores absolutos entre
los años 1980 a 2018 y las curvas de tasas crudas y ajustadas por edad de
mortalidad por asma por 100.000 habitantes en Argentina en el grupo etario
entre 5 y 39 años (CIE 9: 493 y CIE 10: J45-J46)8.
Desde octubre 2020 la página oficial para estos datos de mortalidad nacional
por asma dejó de estar disponible.
La
fuente de los datos de ventas en farmacias de los fármacos para enfermedades
respiratorias obstructivas en Argentina fue la misma para ambos periodos. Desde
el año 1983 al año 1990 se utilizaron datos ya publicados por IQVIA Solutions
Argentina (ex IMS HealthInc) disponibles en la tabla 1 del artículo de Molfino
y colegas9
y desde el año 2000 a 2019 se utilizaron datos no publicados se
obtuvieron por gentileza de IQVIA. No hay registros de ventas entre 1990 y
1999.
Para
obtener el cociente SABA/ICS se sumaron todos los broncodilatadores
inhalatorios de acción rápida año por año y se dividió por las ventas de
beclometasona en aerosol para el período 1983-1988. Desde 2000 a 2019 se
sumaron las ventas de broncodilatadores inhalatorios de acción rápida año por
año y el denominador del cociente SABA/ICS fue la suma de todos los ICS
monoterapia, más todas las combinaciones ICS/LABA (Tabla 1). Se consideraron
por separado las teofilinas orales y el montelukast.
SABA: unidades
vendidas en farmacias de la Argentina de broncodilatadores inhalatorios.
ICS+ICS/LABA: Ventas en unidades de Corticoides inhalatorios más las
combinaciones de corticoides y broncodilatadores de acción prolongada. Cociente
SABA/ICS: Resultado de la división entre el total de SABA vendidos/total de
ICS+ICS/LABA vendidos. Muertes por asma informadas por el instituto “Emilio
Coni” en el rango etario de 5 a 39 años de edad. Correlación entre muertes por
asma y el cociente SABA/ICS: r = 0,977; p<0,0001 según prueba de correlación
de Pearson. El promedio de los cocientes de ventas SABA/ICS entre 1983-1988 fue
de 13,68 ± 2,85 (media ± DS) versus el período 2010-2019 (1,03 ± 0,12; Prueba T
no desapareada: p < 0,0001).
Los
resultados se presentan como media ± desvío estándar (DS). Para analizar si dos
variables (cocientes de ventas SABA/ICS y muertes por asma) están relacionadas,
se aplicó el coeficiente de correlación de Pearson como medida de dependencia
lineal entre dos variables cuantitativas. El resultado del análisis es un
coeficiente de correlación que puede tomar valores entre -1 y +1. Para evaluar
si hay una diferencia significativa entre las medias del número de muertes y
los cocientes SABA/ICS entre dos grupos (ambas décadas) se aplicó la Prueba T
Student para muestras independiente luego de comprobar si la distribución era
normal con F test. Se consideró significativa una p < 0,05. Se usó el
programa Instat-Graphpad.
Resultados
En
la tabla 1 se muestran las ventas anuales en unidades de SABA, ICS/LABA, el
cociente entre ambos y por último las muertes por asma entre 5 y 39 años. El
promedio de los cocientes de ventas SABA/ICS entre 1983-1988 fue de 13,68±2,85
(media ± DS). Esto significa que por cada unidad vendida de ICS se vendieron
13,68 de SABA (ver Tabla 1). El cociente de ventas SABA/ICS para el
período 2010-2019 fue de 1,03 ± 0,12, significativamente más bajo que el
cociente 1983-1988 (p < 0,0001; tabla 1).
Se
encontró una correlación entre el cociente de ventas SABA/ICS y el número de
muertes por asma (r = 0,97; p < 0,0001) según correlación de Pearson (Figura
1). Las muertes por asma mostraron una significativa disminución, siempre
para la edad de 5 a 39 años, cuando se compararon los promedios de muertes por
asma en la década 1980-1989 con el período 2010-2018, (media 145,9 ± 28,58 vs
43,1 ± 5,2; Prueba T desapareada; p < 0,0001).
En
la Figura 2 se muestra la tendencia de ventas desde 2000 a 2019 de
fármacos inhalatorios (SABA, ICS, ICS/LABA), montelukast y teofilina oral.
Discusión
El
principal hallazgo de este estudio fue mostrar por primera vez para Argentina
una correlación entre el cociente de ventas SABA/ICS y las muertes por asma, de
manera que cuanto más bajo es el cociente (porque es más alta la proporción de
las ventas de ICS) menores fueron las muertes. Más ventas de ICS indicaría que
se está tratando el sustrato inflamatorio del asma sin distracciones como los
broncodilatadores. Enfatizar el tratamiento de la inflamación debería ser el
eje de toda política de salud en asma.
En
2019, la suma de todas las combinaciones de ICS/LABA sin los ICS monoterapia
logró superar por primera vez en la historia a las ventas de SABA (figura 2).
Por la irrupción de la pandemia de SARS-CoV2, será muy difícil analizar los
datos del año 2020. Los ICS hicieron su aparición con la beclometasona que tuvo
su pico en 1987 con 165.500 unidades; aunque representó menos del 2% del total
de ventas para ese año9.
La beclometasona tenía una concentración de 50 μg en aerosol de dosis
medida y la dosis mínima antiinflamatoria es de 400 μg/día. Un individuo
debía inhalar 8 dosis diarias. Entre 2010 y 2019, los ICS más sus combinaciones
siempre estuvieron por encima de los 3 millones de unidades vendidas. El
cociente entre las ventas de SABA/ICS inició el descenso a finales de los años
80 (sin contar ventas de broncodilatadores orales); pero es a partir del 2010
que el constante aumento de ventas de ICS y sus combinaciones logran un
cociente SABA/ICS cercano a uno. Este descenso en el cociente se produjo solo
por un aumento en el denominador hasta 2016; año a partir del cual el numerador
(ventas SABA) inició un lento descenso, acompañado por el continuo crecimiento
del denominador (ventas ICS). A medida que este cociente disminuía, también las
muertes por asma comenzaron a descender8 (ver Figura 1) y ambas
variables (cociente y muertes) mostraron una correlación significativa desde
1983 a 2018 (correlación Pearson, r= 0,97; p<0,0001). Más allá de las
objeciones a los certificados de defunción10;
al excluir los menores de 5 años se evita contabilizar muertes por
bronquiolitis y al excluir mayores de 39 años se descartan muertes por EPOC. El
grupo etario entre 5-39 años; por lo tanto, otorga una mayor credibilidad a los
datos obtenidos de los certificados de defunción.
Con
el advenimiento de ICS muy eficaces, sumado al trabajo de difusión por parte de
organizaciones como GINA11 se logró una desaceleración de
la tasa de mortalidad por asma en Argentina12.
Este fenómeno auspicioso fue mundial; pero alcanzó una meseta en 2006 que
todavía no ha podido quebrarse2.
El alto consumo de los SABA entre 1983 y 1989 podría vincularse con las muertes
por asma tal como ocurrió en otros países1.
Si bien no se puede imputar causalidad al alto consumo nacional de SABA sobre
la mortalidad, la correlación hallada (r= 0,97; p < 0,0001) entre cociente
de ventas SABA/ICS con muertes apoya la hipótesis de una relación. Esta
correlación resalta la necesidad de insistir en tratar la inflamación en el
asma.
Para
ubicar la situación argentina en el contexto mundial observemos el fenómeno de
Finlandia que ejecutó un exitoso programa de 10 años desde 1994 a 2004 basado
en la intervención temprana antiinflamatoria13.
En 1987, Finlandia tenía un tercio de los pacientes con asma bajo ICS
(Argentina menos del 2% de ventas) y en 2004 más del 85% de los pacientes que
compraron medicación para el asma en las farmacias usaban ICS diariamente13. Finlandia en el 2005 logró
un cociente de 1 entre dosis diarias de ICS/SABA y entre 1990 y 2003 solo
tuvieron 10 muertes por asma en menores de 20 años. Sin embargo, el programa
finlandés tenía 72% de los pacientes con uso casi a diario de SABA, 35% de
cursos de corticoides orales, 18% de hospitalizaciones por asma y, a su favor,
las muertes en todas las edades bajaron de 123 a 85 luego de 7 años de iniciado
el programa14.
Los SABA eran parte del programa porque no tenían alternativa. No haber
erradicado los SABA del programa pudo haber influido en que los resultados no
hayan sido más categóricos.
Con
un muy diferente proceso de datos, el presente estudio muestra que Argentina
llevó el cociente de consumo de SABA/ICS a uno recién en 2015; pero Finlandia
calculó el cociente en dosis, en tanto aquí fue por unidades vendidas y una
unidad puede contener entre 200 ó 250 dosis y entre 30 y 200 de los ICS y sus
combinaciones. Esto significaría que los tratamientos con ICS no llegarían a la
mayoría de la población asmática en Argentina.
A
partir del 2015 se frena el crecimiento de las ventas de ICS en monoterapia
pero comienzan a crecer las combinaciones de ICS/LABA. Los SABA comenzaron el
descenso en 2016 (Figura 2). Desde 2015 el cociente SABA/ICS se mantuvo
inferior a 1. Esto no implica que la hegemonía de los SABA terminó en 2015;
pero la tendencia descendente lleva 4 años ininterrumpidos y, por primera vez,
los SABA son superados por otra categoría de medicamentos en 2019. Habrá que
esperar unos años para saber si esta tendencia se consolida.
Analizando
por separado las ventas de los fármacos Fluticasona/Salmeterol de la figura 2
se observa que con 12 marcas comerciales entró en una muy leve declinación a
partir del 2016. Similar tendencia mostraron los ICS monoterapia con 28 marcas
comerciales. En cambio, con tendencia ascendente desde 2014 se observan
Budesonida/Formoterol (con 8 marcas), Montelukast (14 marcas comerciales) y
Fluticasona/Vilanterol que apareció en 2015.
La
mayoría de los pacientes con asma suelen usar medicación controladora y de
rescate; pero desconocen las ventajas de la medicación controladora15
y van perdiendo adherencia, confiando en el inmediato efecto
broncodilatador de los SABA7.
Budesonide/formoterol es la excepción porque puede usarse también como rescate16. Al respecto, se
podría explicar el freno en las ventas de SABA, ICS y fluticasona/ salmeterol
por un crecimiento de la estrategia de rescate antiinflamatorio con
budesonide/formoterol que sustituye tanto a los SABA como a otra medicación
controladora. Todos los pacientes que usan SABA estarían expuestos a
desarrollar un exceso de confianza en los SABA que puede aumentar el riesgo de
muerte y de ataques de asma con riesgo vital3,7.
Este exceso de confianza y aumento de uso de SABA fue la característica
saliente tanto para pacientes que fallecieron por asma7,
10, como para pacientes con ataques de riesgo vital7, 17. En el afán de alertar
a la comunidad científica de América Latina publicamos un documento para dar a
conocer estos riesgos con los SABA18.
La
monoterapia con LABA en asma está prohibida por todas las entidades
regulatorias y recomendaciones internacionales16 por mucho menos evidencia en
su contra que los SABA. La monoterapia con SABA debería recibir la misma
recomendación. Más aun, el estudio esencial del salbutamol con 24 pacientes, duró
5 horas6
y ninguna entidad regulatoria lo aprobaría en la actualidad para
el asma crónica. Las evidencias respecto al efecto deletéreo sobre el asma7, y más importante la relación
dosis respuesta en mortalidad3,
justifican plenamente el alerta sobre los SABA en el asma18.
Las
tendencias negativas en 2018-2019 para SABA, ICS y fluticasona/salmeterol
podrían vincularse con las caídas del PBI de Argentina19;
pero budesonida/formoterol, fluticasona/vilanterol y montelukast siguieron en
ascenso y sus precios son muy superiores a los de los SABA. A su vez, el total
de ventas no se relaciona con el crecimiento vegetativo de la población
argentina la cual, si bien siempre fue positivo, viene cayendo desde 1960. En
el período censal 1980-1991, la tasa de crecimiento anual medio fue del 14,7
por mil (1,47%), en el decenio 1991-2001 del 10,1 por mil (1,01%) y entre
2001-2010 del 11,4 por mil (1,14%)20.
Entre
las limitaciones del presente estudio se destaca la falta de identificación de
los pacientes destinatarios de las ventas porque existen numerosas
indicaciones para prescribir SABA, tales como EPOC, infecciones respiratorias y
otras enfermedades obstructivas además del asma. Como no se puede saber si
efectivamente es la población de asmáticos de Argentina la destinataria de tales
ventas se puede objetar la relación entre la alta mortalidad por asma en
Argentina en los años ochenta y las altas ventas de SABA. Sin embargo, estudios
epidemiológicos de grandes bases de datos como en Canadá, encontraron una
relación entre riesgo de muerte por asma y consumo de SABA porque, entre otros
puntos salientes, pudieron evaluar las prescripciones solo para asma3.
El
otro punto débil de este estudio es que las ventas corresponden a farmacias y
no incluyen las compras efectuadas por entidades oficiales destinadas a planes
de salud pública con distribución gratuita, las compras hospitalarias y las
compras directas como ocurre con los tratamientos biológicos.
En
conclusión, la mortalidad por asma en Argentina para el grupo etario de 5 a 39
años continúa en una meseta que no se puede quebrar y, por otra parte, los SABA
fueron la medicación más vendida para enfermedades respiratorias obstructivas
hasta 2018. El hallazgo de una significativa correlación entre el cociente de
ventas SABA/ICS y las defunciones por asma debería alertar a las autoridades y
a la comunidad científica. Si se mantiene la tendencia descendente en ventas de
SABA y con aumentos en ventas de ICS o ICS/LABA, la meseta en la tasa de
mortalidad por asma podría quebrarse finalmente en pocos años.
Declaración de conflictos de intereses no relacionados al
presente manuscrito: Percepción de honorarios como relator para
AstraZeneca y Sanofi-Genzyme.
Fuentes de financiamiento: Ninguna
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