Autor : Lautaro de Vedia, Nicolás Lista, Gabriela Piovano, Valeria Amaya Akkauy, Alejandra RodrÃguez, MarÃa José Eusebio, Juan Carlos Cisneros, Raúl Prieto
Institución: División Asistencia Especial, Departamento de Atención Intensiva al Paciente Infectado CrÃtico (DAIPIC), Hospital F.J. Muñiz- Buenos Aires
Correspondencia : Lautaro de Vedia Domicilio Postal: Av. Entre RÃos 1005, 8° C, CABA (CP 1080). Correo electrónico: lautarodevedia@gmail.com
Resumen
Objetivos: Conocer la frecuencia de Staphylococcus aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad (SAMR-AC) en neumonÃa adquirida en la comunidad (NAC); examinar sus caracterÃsticas clÃnicas - evolutivas y analizar factores de riesgo.
Pacientes, material y métodos: Estudio retrospectivo, descriptivo, observacional, realizado en una unidad de cuidados intensivos respiratorios entre 2006 y 2012.
Resultados: Se evaluaron 180 pacientes con NAC con diagnóstico etiológico. EtiologÃas más frecuentes: Streptococcus pneumoniae (50.5%), Haemophillus influenzae (18.3%) y SAMR-AC (12.2%, 22 casos). La neumonÃa por SAMR-AC se presentó en individuos jóvenes, mayoritariamente hombres. En el 81.8% de los casos el foco primario fue infección de piel y estructuras relacionadas (IPER), 95.4% presentó criterios clÃnicos de sepsis, 72.7% tuvo compromiso radiológico bilateral y 45.5% desarrolló derrame pleural. El 40.9% requirió ventilación mecánica y el 45.4% utilizó drogas vasoactivas. El 81.8% de los pacientes no alcanzó criterios de estabilidad clÃnica al cabo de la primer semana y la mortalidad fue del 36.3%, significativamente superior al resto de los microorganismos (8.8%, p<0,001). Los factores clÃnicos asociados con mayor riesgo de SAMR-AC fueron la presencia de IPER concomitante, compromiso radiológico bilateral, presencia de criterios clÃnicos de sepsis, edad inferior a 30 años y requerimiento de drogas vasoactivas. Los factores que se asociaron con mortalidad en NAC fueron la etiologÃa por SAMR-AC y el compromiso radiológico bilateral.
Conclusiones: La neumonÃa por SAMR-AC es una patologÃa emergente, asociada a elevada morbimortalidad. Debe ser considerada en pacientes jóvenes, con presencia concomitante de IPER, compromiso radiológico bilateral, criterios clÃnicos de sepsis o necesidad de drogas vasoactivas.
Palabras clave: NeumonÃa; NAC; SAMR-AC
Abstract
Community acquired methicillin-resistant Staphylococcus: A new threat.
Objectives: To know the incidence of Community Acquired Pneumonia (CAP) caused by Methicillin Resistant Sthaphylococcus aureus (MRSA), to examine their clinical and developmental characteristics and to analyze risk factors.
Materials and Methods: Retrospective, descriptive and observational study carried out at a Respiratory Intensive Care Unit, between 2006 and 2012.
Results: 180 patients with etiologic diagnosis of CAP were evaluated. The most common causes were Streptococcus pneumoniae (50.5%), Haemophillus influenzae (18.3%) and MRSA (12.2%, 22 cases). Community Acquired MRSA (CA-MRSA) pneumonia was present in young people, especially in male. In 81.8% of the cases, skin and related structure infections (SRSI) were the primary focus, 95.4% presented clinical criteria of sepsis, 72.7% had bilateral radiology involvement and 45.5% developed pleural effusion. 40.9% needed mechanical ventilation and 45.4% used vasoactive drugs. Clinical stability at the first week was not reached in 81.8% and mortality rate was 36.6%, significantly higher than for pneumonia caused by other microorganisms (8.8% p< 0,001). Clinical factors related with high risk of CA-MRSA pneumonia were the concomitant presence of SRSI, bilateral radiology involvement, clinical criteria of sepsis, age < 30 years old and need for vasoactive drugs. Factors related to CAP mortality were CA-MRSA aetiology and bilateral radiology involvement.
Conclusions: CA-MRSA pneumonia is an emergent disease with high morbidity and mortality. It must be considered in young patients, with SRSI, bilateral radiology involvement, clinical criteria of sepsis or intake of vasoactive drugs.
Key words: Pneumonia; CAP; CA-MRSA
Introducción
Las neumonÃas por Staphylococcus aureus, si bien han sido descriptas, eran infrecuentes en pacientes sin contacto con el ámbito hospitalario1. Diversos estudios han estimado que representaban del 1 al 10% de las neumonÃas adquiridas en la comunidad (NAC), particularmente en perÃodos post-influenza2. Históricamente, las neumonÃas por Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR) han estado confinadas al ambiente hospitalario, constituyendo entre el 10 y el 20% de las neumonÃas asociadas a respirador3.
En el año 1999 se comunicaron 4 muertes en pacientes pediátricos debidas a neumonÃa necrotizante causada por SAMR adquirido en la comunidad (SAMR-AC)4. Tres aspectos llamaron la atención: el hecho de que se tratara de pacientes previamente sanos, el perfil de susceptibilidad a antibióticos de los aislamientos, con resistencia solo a los agentes betalactámicos, y la severidad de los cuadros clÃnicos. Tres años más tarde se describió una asociación entre la presencia de una toxina estafilocócica conocida como causante de necrosis tisular (leucocidina de Panton-Valentine, LPV) y este sÃndrome de neumonÃa necrotizante grave5.
Desde entonces, las infecciones invasivas por SAMR-AC se han convertido en un problema emergente debido a su elevada virulencia y mortalidad6, 7 y se han comunicado numerosos reportes de casos y series de pacientes en diversos paÃses. En nuestro paÃs la mayor parte de los estudios han sido realizados en población pediátrica8. En este trabajo se presenta una serie de casos de neumonÃa causada por SAMR-AC en pacientes adultos asistidos en una unidad de cuidados crÃticos respiratorios de la ciudad de Buenos Aires a partir del año 2006.
Objetivos
El objetivo primario de este estudio es conocer la proporción de casos de neumonÃas causadas por SAMR-AC en relación al resto de las etiologÃas, y evaluar eventuales modificaciones de esa proporción a lo largo del perÃodo de estudio. Los objetivos secundarios son examinar la incidencia y las caracterÃsticas clÃnicas y evolución de la neumonÃa por SAMR-AC y analizar posibles factores de riesgo asociados a su aparición, asà como establecer cuáles son los principales factores asociados con mortalidad en esta cohorte de pacientes.
Pacientes, material y métodos
Estudio de cohorte retrospectivo, descriptivo, observacional, que se llevó a cabo en una unidad de cuidados intensivos respiratorios de un hospital de referencia en enfermedades infecciosas, entre los años 2006 y 2012. A los fines del análisis de eventuales modificaciones en la distribución de las etiologÃas de NAC, el perÃodo de estudio fue dividido en tres: perÃodo 1 (2006-2007), perÃodo 2 (2008-2009) y perÃodo 3 (2010-2012). El estudio fue observacional, sin intervenciones, por lo que los casos se manejaron según las prácticas estándar de cuidados. Los datos de los pacientes permanecen confidenciales y fueron encriptados de manera que no pudiera trazarse hasta el documento fuente, la historia clÃnica institucional.
Criterios de inclusión: Pacientes = de 18 años de edad que se hospitalizaban en la unidad de cuidados intensivos con diagnóstico de NAC (definida como un nuevo infiltrado pulmonar en la radiografÃa de tórax realizada al ingreso en el hospital con signos y sÃntomas de infección del tracto respiratorio inferior). Se consideró "NAC definida" a aquellos casos en los que se contaba con un aislamiento microbiológico compatible, tanto del árbol respiratorio (esputo, lavado broncoalveolar) como de origen extrapulmonar (pleura, hemocultivos).
Criterios de exclusión: Los pacientes no debÃan haber tenido durante los últimos 12 meses hospitalizaciones, diálisis, cirugÃas, admisión en unidades de cuidados crónicos (ej. geriátricos) ni uso de catéteres o elementos médicos que atraviesen la piel.
MetodologÃa / visitas del estudio: Se asumió que los casos tendrÃan como mÃnimo 2 visitas presenciales (la primera, considerada como evaluación basal y la segunda como evaluación de fin de tratamiento). La ficha de registro contó con el llenado de datos demográficos, clÃnicos y microbiológicos, incluyendo cultivo del esputo, de material de lavado broncoalveolar, de sangre y de lÃquido pleural según correspondiera, serologÃas, y otras determinaciones tales como antÃgeno urinario para Streptococcus pneumoniae. También se cultivaron materiales obtenidos de otros sitios corporales que pudieran ser de utilidad para establecer el diagnóstico etiológico. Se obtuvieron además datos del tratamiento instituido por el médico tratante por la infección actual previa y/o posterior a los resultados microbiológicos, necesidad de internación, evaluación de la severidad del cuadro y requerimiento de drenaje quirúrgico. Se definió que un paciente alcanzaba la estabilidad clÃnica (EC), según las recomendaciones de la Sociedad Americana de Tórax9, cuando dentro de la primer semana estaba afebril durante al menos 24 horas, tenÃa un recuento leucocitario inferior a 12,000 mm3, mejoraba los sÃntomas respiratorios y estaba en condiciones de recibir terapia por vÃa oral. El resultado clÃnico general fue calificado por cada investigador como éxito clÃnico (paciente con resolución completa o parcial de todos los signos y sÃntomas de la neumonÃa, sin necesidad de tratamiento adicional) o fallo clÃnico (óbito o falta de mejorÃa de los signos y sÃntomas de neumonÃa a pesar del tratamiento).
Consideraciones estadÃsticas y plan analÃtico: Se utilizó estadÃstica descriptiva: las variables continuas se expresaron en medianas o medias, con desvÃos estándar o rango intercuartil, según resultara apropiado, y las variables categóricas se expresaron en porcentajes. Para comparar pacientes infectados por SAMR con aquellos no infectados por SAMR (otros gérmenes), se utilizaron test de Chi cuadrado o Fisher (variables categóricas) y test de Student o suma de rangos de Wilcoxon (variables continuas), según resultara apropiado. Para identificar variables clÃnicas asociadas a infección por SAMR se desarrolló un modelo de regresión logÃstica que incluyó variables clÃnicamente relevantes que presentaran un valor de p = 0.05 en el análisis univariado. Ningún personal ajeno al estudio tuvo acceso a la información. La base de datos se realizó en Excel (Microsoft Office 2003). Se utilizó el paquete estadÃstico EPI-DAT, en sus versiones 3.1 y 4.0.
Resultados
Se evaluaron 320 pacientes con NAC, de los que se pudo establecer el diagnóstico etiológico en 180 casos (NAC definida). Esta fue la población finalmente incluida en el estudio.
1. EtiologÃas de NAC
La distribución de las etiologÃas responsables de NAC se exhibe en la tabla 1. Streptococcus pneumoniae fue el agente más frecuente (50,5%), seguido de Haemophillus influenzae (18,3%) y SAMR-AC (12,2%)
2. Modificaciones de la distribución de etiologÃas a lo largo del perÃodo de estudio
La distribución de las etiologÃas en los diferentes perÃodos de estudio se exhibe en la tabla 2. Se observa que S. pneumoniae fue el más frecuente en todos los perÃodos y SAMR-AC el segundo más común en el perÃodo más reciente. La prevalencia de neumonÃa causada por SAMR-AC fue mayor en el perÃodo 3 con diferencias estadÃsticamente significativas con respecto al perÃodo 1 (p= 0.01).
3. CaracterÃsticas clÃnicas principales y factores de riesgo para neumonÃa por SAMR-AC
Las caracterÃsticas clÃnicas principales de los casos de neumonÃa se muestran en la tabla 3, en la que también se muestran las diferentes caracterÃsticas de los casos con etiologÃa por SAMR-AC y el resto de las etiologÃas.
En la tabla 4 se describen los rasgos clÃnicos salientes, condiciones clÃnicas subyacentes y formas de presentación en pacientes con neumonÃa ocasionada por SAMR-AC. Se vio que un 36,3% de los pacientes no tenÃa ningún factor predisponente; un 81.8% tenÃa una IPER como foco primario, un 86.3% presentó bacteriemia y un 27,3% tuvo compromiso pleural.
En la tabla 5 se exhiben los hallazgos de laboratorio más relevantes en la población de pacientes con neumonÃa por SAMR-AC. En la tabla 6 son enumerados los principales hallazgos microbiológicos y se observa que el 100% de los aislamientos era susceptible a trimetroprima/sulfametoxazol, rifampicina, ciprofloxacina, minociclina, vancomicina y linezolid.
En la tabla 7 se muestran los diferentes abordajes antimicrobianos utilizados en los pacientes con NAC por SAMR-AC. En el 100% de los casos se instauró tratamiento antimicrobiano endovenoso, y en el 81,9% (18/22) el tratamiento dirigido fue iniciado dentro de las 72 horas posteriores al ingreso hospitalario. En la gran mayorÃa de los casos se utilizó terapia combinada (20/22, 90,9%), e incluso con tres antibióticos (15/22, 68,2%). Dado el escaso número de pacientes analizados no se pudieron establecer correlaciones entre las eventuales demoras en el inicio de la terapia dirigida como asà tampoco entre el uso de cada uno de los diferentes esquemas antibióticos y la evolución de los pacientes.
Se evaluó cuáles fueron las variables clÃnicas que más se asociaron con la presencia de SAMR-AC. Se observó que la presencia de una IPER concomitante, criterios clÃnicos de sepsis, compromiso radiológico bilateral, edad menor a 30 años y necesidad de drogas vasoactivas fueron los factores que más se asociaron con la etiologÃa por SAMR-AC en NAC (Tabla 8).
4. Factores asociados con mala evolución
En la tabla 9 se muestra el análisis de regresión logÃstica en el que se evaluó cuáles fueron los factores que se asociaron con mortalidad. La neumonÃa por SAMR-AC y el compromiso radiológico bilateral fueron los factores que más se asociaron con mortalidad.
Discusión
Existe una creciente evidencia de que la incidencia de las infecciones invasivas por SAMR-AC está en aumento10, 11. En un trabajo que involucró a 59 hospitales de Estados Unidos entre 2002 y 2003, SAMR fue responsable del 15,9% de las neumonÃas y del 8,9% de las neumonÃas adquiridas en la comunidad3. No hay cifras que demuestren la incidencia de las neumonÃas causadas por SAMR-AC en nuestro paÃs, pero los hallazgos de este estudio sugieren que en la actualidad debe considerarse a este agente como una de las etiologÃas posibles en pacientes jóvenes con NAC.
Nuestro estudio mostró que las condiciones predisponentes más comunes fueron la infección por HIV y la administración de antibióticos en los 6 meses previos. Sin embargo, debe aclararse que por tratarse el nuestro de un hospital de referencia en infectologÃa, es posible que la elevada prevalencia de pacientes con infección por HIV constituya un sesgo que no permite la extrapolación de este hallazgo a otros centros. De todos modos, es de notar que más de un tercio de los pacientes no tenÃa ningún factor predisponente.
En una amplia mayorÃa de los casos de nuestro estudio el foco primario fue una IPER. Estudios epidemiológicos revelaron que las infecciones no invasivas por SAMR exceden largamente en número a las invasivas. En los Estados Unidos, por ejemplo, solo el 6% del total de infecciones por SAMR-AC fueron invasivas12. Sin embargo, estas últimas se presentan a menudo en individuos sin factores de riesgo y se asocian con elevada mortalidad13. El conocimiento de la patogénesis de estas infecciones graves por SAMR-AC requiere de futuras investigaciones, a fin de definir poblaciones de alto riesgo y desarrollar métodos de prevención14.
Los cuadros invasivos ocasionados por SAMRAC se presentan en general con múltiples localizaciones y se asocian con elevada mortalidad15. La neumonÃa por SAMR-AC afecta generalmente a individuos jóvenes y previamente sanos16, tal como sucedió en nuestra población. La presentación clÃnica es usualmente la de una neumonÃa grave, con fiebre elevada, hipotensión y hemoptisis, seguida por una rápida progresión a shock séptico, con necesidad de soporte ventilatorio. Una proporción importante de los pacientes con neumonÃa por SAMR-AC presenta infiltrados multilobares bilaterales y/o cavitación en los estudios por imágenes, lo cual correlaciona con el examen patológico, que habitualmente revela una neumonÃa necrotizante hemorrágica con elevados recuentos bacterianos16.
El S. aureus tiene una importante afinidad por el colágeno de membrana basal cuando este está expuesto, como sucede en general luego de una infección viral17. La LPV, una toxina habitualmente presente en el SAMR-AC, puede mediar esta injuria inicial para que la adhesión bacteriana tenga lugar18. A partir de entonces se desencadena una cascada inflamatoria, mediada por la unión de la proteÃna A estafilocóccica, con un receptor para el factor de necrosis tumoral (FNT1) 19. La LPV es una toxina presente en la mayor parte de los clones de SAMR-AC18 y es causante de necrosis tisular20, sepsis y elevada mortalidad21. Sin embargo, algunos autores sugieren que se trata simplemente de un marcador de la presencia del SAMR-AC22, y responsabilizan a otras toxinas, como las modulinas solubles en fenol, del cuadro clÃnico grave23.
La resistencia a meticilina en S. aureus se debe a la adquisición de un elemento móvil de DNA denominado Staphylococcal Chromosomal Cassette mec (SCCmec) que contiene entre otros al gen mecA, el cual codifica una proteÃna con afinidad disminuida a los antibióticos ß-lactámicos denominada PBP2a24-26. Tal como se describe en otros reportes, en nuestra serie el SAMR-AC mantuvo sensibilidad a los antibióticos no beta-lactámicos testeados: trimetroprima/sulfametoxazol, rifampicina, ciprofloxacina, minociclina, vancomicina y linezolid mantuvieron un 100% de susceptibilidad, mientras que el 95,2% fue sensible a clindamicina y el 88% a macrólidos. Esto abre una interesante discusión acerca de cuál serÃa el abordaje antimicrobiano más adecuado en pacientes con diagnóstico de NAC por SAMR-AC.
A pesar de que la evidencia disponible sugiere el uso de vancomicina como monoterapia para el tratamiento de infecciones graves por SAMR27, es frecuente el uso de combinaciones28 con el argumento de mejorar la cobertura antiestafilocóccica29, mejorar la concentración tisular y la penetración intracelular30, y reducir la producción de toxinas31. En la cohorte estudiada, los esquemas antibióticos utilizados fueron variados, pero en casi todos los casos (20/22) se utilizó terapia combinada, con dos o tres antibióticos, aunque el escaso número de pacientes impidió establecer correlaciones entre los diferentes antibióticos y la evolución de los pacientes. Estos datos coinciden con un estudio de vigilancia realizado en Estados Unidos, en el cual el 31.3% de los pacientes recibió monoterapia, el 37.9% fue tratado con dos antimicrobianos y el 30.9% con tres10. Esta amplia variedad en las terapias utilizadas puede interpretarse como una falta de apego a las recomendaciones o evidencias publicadas, o bien expresar la insatisfacción de los médicos con las mismas32.
La gravedad de la neumonÃa causada por SAMRAC estuvo reflejada en la elevada proporción de sujetos que necesitaron el uso de drogas vasoactivas o ventilación mecánica y por la elevada mortalidad registrada (36.3%), similar a la reportada en una amplia revisión efectuada en los Estados Unidos, en donde se situó en el 32.4%10. Otro estudio, también realizado en los Estados Unidos, encontró que los pacientes con neumonÃa por SAMR-AC tuvieron un riesgo de morir más de 11 veces mayor (OR 11.34, IC 95% 5.50-22, p=0.001) en comparación con pacientes con otras infecciones graves por SAMR-AC33. Por lo tanto, en el tratamiento antimicrobiano empÃrico de una paciente con NAC no deberÃa faltar la consideración de una posible etiologÃa por SAMR-AC hasta que se cuente con los resultados de los cultivos, particularmente en sujetos jóvenes con neumonÃa grave, con compromiso radiológico bilaterial o que tengan infecciones de piel y estructuras relacionadas concomitantes. Hay que tener en cuenta que las últimas guÃas argentinas, publicadas ya hace algunos años, no consideraban esta etiologÃa entre las más probables34.
En conclusión, las neumonÃas causadas por SAMR-AC constituyen una seria amenaza que afecta esencialmente a individuos jóvenes sin patologÃa predisponente grave y que se asocian a una elevada tasa de morbimortalidad. Por lo tanto, en todo paciente joven con NAC que requiera ingreso a terapia intensiva y que curse con neumonÃa necrotizante o signos clÃnicos de sepsis, o que tenga compromiso de piel y estructuras relacionadas, se recomienda considerar la cobertura de SAMR hasta que se cuente con los resultados de los cultivos.
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